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天然药物青蒿素的合成及研究进展--

天然药物青蒿素的合成及研究进展

摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最

新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括:青蒿素的发现及历史，青蒿素的

来源，青蒿素的全合成，青蒿素的生物合成以及植物组织培养生产青蒿素，并对

青蒿素生物合成的发展前景进行了展望。

关键词：青蒿素全合成生物合成展望

0.引言

青蒿素（artemisine）是从中药青篙（菊科植物黄花蒿的地上部分干燥物）

中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟新药，是我国发现的第一个被国际公认的

天然药物，在其基础上合成了多种衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。

青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO为世界范围内治疗脑型疟疾和恶

性疟疾的首选药物[1]。而疟疾是严重危害人类健康的疾病之一，据世界卫生

组织（WHO）统计，目前世界上仍有90多个国家为疟疾流行区，全球每

年发病人数达3亿～5亿，年死亡人数达100万～200万，其中80%以上

的病例发生在非洲，因此对青蒿素的需求量逐年增加。

但目前世界青蒿素药物生产主要依靠我国从天然青蒿中提取,产量受资源、

环境和季节的限制，且生产成本高、产量低、难以满足市场需求。青蒿素虽已能

人工合成,但成本高、难度大,也未能投入生产。因此，为增加青蒿素的资源，世

界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究,长期稳定地和大量地供应青

蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。

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近几年，人们试图通过化学合成和生物合成技术来解决青蒿素的生产

问题。本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。

1.青蒿素的发现及历史

青蒿作为药物可以从2000年前，长沙马王堆出土的医书《五十二病》记载

中发现，当时是用作治疗痔疮的。500年后，晋代葛洪《肘后备急方》记载，青

蒿就用来进行抗疟治疗了，只不过以前都是把疟疾当成热病。医药经典著作《本

草纲目》也作了同样的记述。我国对青蒿素的研究始于60年代中期，在周总理亲

自批示下，先后组织60多个科研单位和500多员研究人员坚持不懈的深入研究，

研究项目包括：新抗疟药物研治、驱蚊药物及措施等，其中包括从中草药中寻找

新型药物及对其进行药效筛选。1973年，中国中医研究院中药研究所、山东省

中医药研究所、云南省药物研究所分用乙醚、丙酮和石油醚从青蒿中提取到了抗

疟有效成份青蒿素I。并于1976年通过化学反应、光谱数据和x射线单晶衍射方法

证明其为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯，分子式为cH：Os，其分子结构

如下图所示[2]，其绝对构型由刘静明等通过旋光色散和氧原子的反常散射测定

[3]。
2.青蒿素的来源

目前青蒿素的获得主要靠从青蒿中直接提取。青蒿虽在世界各地均有分布，

但青蒿素的含量随产地的不同差别很大。除我国少数地区外，绝大多数地区生长

的青蒿中青蒿素的含量都很低(≤1‰)［4］。在我国，青蒿中青蒿素的含量从南

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到北基本呈递减趋势。桂、黔、川青蒿资源丰富，青蒿素含量也较高，四川酉阳

地区黄花蒿的青蒿素含量平均为0.8853%［5］。越南、印度等国家也有少量青

蒿资源。青蒿中青蒿素含量偏低，提取成本高，导致青蒿素价格居高不下，难以

满足市场需要。

3.青蒿素的全合成

青蒿素是具有过氧基团的新型倍半萜内酯，其分子式为C15H22O5，相对

分子质量为282.33[5]。化学合成青蒿素这一复杂的天然分子是有机化学家所面

临的挑战。Schmid[6]等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的

光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-荷醇为原料，保留原料

中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜

内酯。1986年,徐杏祥[7]等人报道了青蒿素的全合成途径[8-10],其合成以R(+)-

香草醛为原料,经十几步合成青蒿素,合成途径如图2所示。还有多种以不同原料

为出发点进行青蒿素一类物的化学合成研究。1994年,Zhou和Xu[11]综述了国

内外青蒿素全合成的研究进展。青蒿素全合成研究虽已取得一些明显的进展,但

由于反应过程繁琐，反应过程中构型反转，副产物众多，原料昂贵等问题，使得

全合成方法有成本高，难合成，产率低等缺点，到目前尚未显示出商业的可行性。

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3.青蒿素的组织的培养

利用植物组织培养来生产青蒿素是目前青蒿素研究的另一热点,它为大规模