丙泊酚脂肪乳的处方及制备工艺的研究.pdf

丙泊盼脂肪孔的处方及制备工艺的研究

丙泊盼(2，6-二异丙基苯盼)，作为一种静脉麻醉药应用于临床已经12年，

以其起效迅速、作用时间短、清醒快、易于控制和不良反应少等特点，被麻醉医

师广泛用于全麻诱导，硬膜外麻醉辅助镇静，无痛人流，无痛胃镜等领域。丙泊

酣具脂溶性而不溶于水，早期临床制剂为聚氧乙基lt麻油溶液(cremophorEL),

但聚氧乙基草麻油可引起体内组胶释放，造成部分患者出现药物型皮痊、呼吸急

促、支气管痊李、低血压等不良反应。悔难溶或微溶于水的药物制成静脉注射制

剂，是药剂专业的难题之一。常用的解决方法有:1.制成可溶性盐;2加入助溶

剂;3.使用混合溶剂;4.使用增溶剂。然而，并不是所有的难溶性药物都可制成

注射制剂，并且也可能出现稀释时药物析出、注射部位疼痛或引发静脉炎、附加

剂对人体产生毒性等问题。难溶性药物往往具有一定的亲脂性，将其溶解或增溶

于适宜的油相中制成含药静脉注射用脂肪乳剂，可提高药物的溶解度。该法不需

引入有机溶剂即可大大提高载药量并实现静脉注射，同时也可避免上述问题。

实验仪器及试剂

Agilent1100高效液相色谱仪(Agilent公司)，BMEI00L高速剪切机(上

海威宇机电制造有限公司)，Nano高压均质机(上海惠翼流体设备工程有限公司

代理)，UV-2102PC紫外可见分光光度计(尤尼柯仪器有限公司)，NanoZS90

型激光衍射粒度分析仪(上海惠翼流体设备工程有限公司代理)。

注射级卵磷脂(美国lipoid公司)，注射级油酸(美国lipoid公司)，注射级

大豆油(铁岭北亚药用油公司)，维生素Eo

酸性与碱性条件下的药物稳定性
精密量取丙泊盼原料药适量，用异丙醇稀释成lmL中含丙泊盼2mg的溶

液，摇匀，精密量取该溶液适量，加甲醇稀释至每lmL约含丙泊盼0.2mg的溶

液。取0.2mg/mL的丙泊盼溶液10mL，加入O.lmol/L盐酸3mL，放置，中

和，取20μL进样高效液相色谱仪测定。同法测定加O.lmol/L氢氧化铀的样

热条件下的药物稳定性

将丙泊盼原料药分别放入400C和600C的恒温箱中，分别于第0、5、10天

取样，精密量取丙泊盼原料药适量，用异丙醇稀释成lmL中含丙泊盼lmg的溶

液，摇匀，精密量取该溶液适量，加甲醇稀释至每1mL约含丙泊酣O.lmg的溶

液。HPLC测定丙泊盼的含量变化。脂肪乳质量的评价指标及方法肉眼观察乳剂

的外观，好的丙泊盼脂肪乳剂呈乳白均一，表面无油滴、静止时不分层，振摇后

不挂壁或液体从内壁迅速划落。乳i商粒径及电位，脂肪乳在热力学及动力学上均

属于不稳定体系，因此物理稳定性是影响载药亚微乳产品开发和投向市场的重要

因素。粒径对脂肪乳的稳定性与毒性有直接影响。制剂达到足够小的粒径并具有

较窄的粒度分布范围时，才能满足制剂在注射使用时的安全性及分散体系的稳定

性要求。一般来说，乳剂的粒径保持在200-500nm可以保持最好的物理稳定性，

且在体内不会发生栓塞。卵磷脂具表面电荷可以提高乳剂的稳定性，电荷的减少

会增加絮凝和合井的速度。因此，在评估稳定性时，测量电位十分重要。脂肪孔

的电位小于20mV时粒子问的排斥力将无法克服由粒子热运动引起的聚合作

用，导致乳液破坏。能使脂肪乳稳定存在的电位范围是20~→40mV之间。脂肪

乳的稳定性，用恒温加速实验法留样考察:取适量不同处方的亚微乳样品于400C

的条件不保存1个月，每10天进行亚微乳的外观、粒度、Zeta电位、pH值的
考察，另外将制备好的脂肪乳进行120小时外力振荡试验，观察脂肪乳的外观、

粒度、Zeta电位、pH值。

高压匀质工艺

高压匀质机的工作原理:均质是由柱塞泵和均质问共同作用使物料在均质问

区发生细化和均匀混合的过程。物料通过柱塞泵吸入并加压在柱塞作用下进入

压力大小可调节的阀组中，经过特定宽度的限流缝隙(工作区)后，瞬间失压的

物料以极高的流速(1000至1500米/秒)喷出，碰撞在阀组件之一的碰撞环

上，产生了三种效应.l.空穴效应:被柱塞压缩的物料内积聚了极高的能量，通

过限流缝隙时瞬间失压，造成高能释放引起空穴爆炸，致使物料强烈粉碎细化。

2.撞击效应:物料通过限流缝隙时以上述极高的速度撞击到特制的碰撞环上，造

成物料粉碎。3.剪切效应:高速物料通过阀腔通道和限流缝隙时会产生强烈的剪

切。匀质的工艺在脂肪孔的制备中是关键的一步，涉及到匀质的温度，压力和循

环次数几个考察项目。制备脂肪乳的油相与水相，600C下6000转/分钟高剪切

10分钟制各初乳，将制得的初乳分别在室温(250C)和600C下高压匀质，均采

用400bar、600bar、800ba