手性与手性药物.ppt

手性与手性药物1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。
两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧！
然而，就在“反应停”声名狼藉之际，1965年，一名以色列医生偶然发现了“反应停”对于麻风结节性红斑有很好的疗效。随后又发现，“反应停”还有可能用于治疗多种癌症。对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的药物，其右旋体无毒，具有镇静作用；而左旋体虽也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸作用。仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样一种广泛存在的“手性药物”，给人类带来了50年的恐慌，50年的恩怨，还有50年不懈的研究。手性“手性”，形象的说，就是手的性质。手具有什么性质呢？每个人的手都有5个手指，左手右手又不能重叠，左手的镜影是右手，反之亦然。手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子手性是三维物体的基本属性。构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。同时生命体系，也具有极强的手性识别能力。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，还是甜菜汁制的，它们的分子都是右旋的．（糖的构型为D-构型）；人体内，一切氨基酸分子都是左旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类来说没有营养价值，或副作用。人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan（范霍夫）。当时他就提出了具有革命性的理论，化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味觉感受的差别。1956年Pfeifer（普费费尔）根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学异构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物，它的有效剂量就越低。1984年荷兰药理学家Ariens（阿利尼斯）极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。手性药物手性药物(chiraldrug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)，对映体各有不同的旋光方向：(S-型)左旋、(R-型)右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、(±)符号表示。当前临床普遍使用的2000多种药物中，有600多种合成药为手性药物，而其中有活性的单一对映体不足100种，其余的都是左右旋混在一起的没有经过拆分的消旋体药物。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异，大致有以下几个类别：1两种对映体的作用相同这类药物的作用，往往是手性中心不涉及的活性中心，属于静态类手性类药物。多数Ⅰ类抗心律失常药的两种对映体具有类似的电生理活性。普罗帕酮、氟卡胺抗心律失常药的作用两种对映体的作用是一致的。2两种对映体的作用相反这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一个对映体反而起拮抗剂作用。巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸，其(R)－异构体有镇静、催眠活性，而(S)－异构体则引起惊厥。3一种对映体具有显著的药理活性，而另一种对映体活性很低或无活性。这类药物只有一种对映体与受体有较强亲和力，呈活性，另一种对映体活性弱或无活性。4两种对映体具有不同的药理活性这类药物通过作用不同的靶器官，组织而呈现不同作用模式，在临床上可用于不同的治疗目的。丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋体(2S、3R)为镇痛药，而左旋体(2R、3S)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。S-噻吗洛尔可以治疗心血管疾病，而R-对映体治疗青光眼。左旋安非他明：精神兴奋药，而右旋对映体：减肥药。5一种