手性分离技术.ppt

15手性分离技术
chiralseparationCOOH1手性问题的重要性沙利度胺（Thalidomide）20世纪90年代后，许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即“手性药物”，必须拆分其相应的立体异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质。对新申报的药品，一开始就要合成其光学异构体。
现在，对农用化学品以及排放的手性污染物也引起人们的高度重视。多效唑（paclobutrazol）掺假食品和饮料的鉴别手性问题的重要性小结手性分离和分析的重要性2获得单一对映体的途径●天然手性库：从自然界存在的光活性化合物提取得到，如氨基酸、羟基酸、糖、生物碱和萜类等为原料，采用保持原构型、转化或手性转换等方法合成手性化合物
●不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、手性催化剂对前手性底物进行选择性反应
●外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体产物，如何将它们进一步分离3外消旋体拆分方法3.1结晶拆分法接种晶体拆分法D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图3.2生物拆分法图5D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分用微生物酶拆分外消旋体，比化学拆分法具有明显的优越性：
（1）酶催化反应通常具有高度立体专一性；
（2）副反应少，产率高，产品分离提纯简单；
（3）反应条件较温和，如0~50℃，pH接近中性；
（4）酶无毒，易降解，不会造成环境污染，适于规模生产。
用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效，可用于制备旋光性氨基酸。3.3化学拆分法化学拆分法原理(+)化学拆分的关键是选择合适的拆分剂和拆分溶剂
◆拆分剂
（1）容易与外消旋体中的两个对映体结合生成非对映异构体。拆分后，又容易再生出原来的对映体。如酸碱反应。
（2）所形成的非对映异构体溶解度有较大的差别，其中之一容易结晶。
（3）拆分剂应达到旋光纯。从原理上，拆分后对映体纯度不会超过拆分剂纯度。假定拆分剂(-)-B碱的旋光纯度为90%（即含有10%的(+)-B），被用来拆分(±)-A酸，那么所形成的盐中将有10%的含量。（4）拆分剂应廉价易得，或可方便回收
一些常见的手性拆分剂：
碱性拆分剂：（-）-马钱子碱、（-）-番木鳖碱、D-（-）-麻黄碱等；“管制药品！”
酸性拆分剂：（+）-酒石酸、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑酸-10-磺酸、L-（+）-谷氨酸等。
醇类化合物可以用异腈酸酯转变为非对映异构的氨基甲酸酯，也可以用手性酰氯（或酸酐）转变成酯拆分。
醛、酮则常用氨或胺的衍生物转变为腙、缩氨脲、肼亚胺等非对映体拆分。DutchResolution（家族拆分剂法）3.4色谱拆分法4高效手性分离技术4.1手性分离基本策略4.2手性分离原理衍生后两种非对映体的检测器响应可能不同，不宜按归一化计算对映体纯度。
手性试剂衍生位置应靠近对映体样品的手性中心，以求获得最大的分离效果。过大的衍生试剂可能会缩小样品理化性质的差异，造成分离困难。
作制备用的手性衍生剂要求它的衍生化和去衍生化反应都容易进行，且总收率要高，生成的非对映体具有更大的分离性（有利于提高制备量）。例如将氰醇衍生成Mosher酯后，可用GC或HPLC进行分离测定。苯乙醇氰Mosher酯可用毛细管气相色谱（DurabondDB-5，0.3×30m柱)分离测定：而4-甲氧基苯乙醇氰Mosher酯可用高效液相色谱（Nucleosil100-5柱）分析。2)手性色谱与手性衍生法色谱分析不同，对映体组成的测定精度与手性固定相所用的对映体纯度无关（固定相的对映体纯度只影响拆分因子α的大小）。
手性色谱可以通过两种方式进行：
手性固定相法
手性添加剂法
手性拆分原理包括主-客体作用、络合作用、配体交换、相分离、离子交换等。核心是分子手性识别作用，即对映体与固定相（或添加剂）间的相互作用涉及到分子立体选择性。三点作用模型手性固定相具有很强的特征性，一个固定相往往只能拆分一类或几类对映体。
手性色谱的另一个特点是将Pirkle型手性固定相的手性变成相反构型，可使对映体洗脱顺序颠倒过来。
研制新的手性固定相，解决不同类型手性化合物的分离是手性色谱发展的前沿领域。手性添加剂法TLC分离芳香醇胺对映体HPLC拆分氧氟沙星环糊精结构手性添加剂法拆分苯基琥珀酸4.3手性色谱技术4.3.1气相色谱气相色谱手性固定相主要分为：
●氢键型手性固定相：如某些氨基酸衍生物固定相，主要用于分离氨基酸、羧酸、醇、胺、内酯、内酰胺等对映体化合物，氢键作用是对映体分离的主要作用力
●形成包合物的手性固定相：环糊精衍生物手性固定相用于分离稠环烷烃、没有取代的烯烃、卤代烃、醇、醛、酮、胺、氰类、环氧化合物、羧酸、卤代酸、羟基酸、内酯和氨基酸等化合物的对映体。●金属配体交换手