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有机酸代谢病的高危筛查

有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸，由于某种酶的缺陷导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积，导致有机酸代谢病。有机酸代谢病又称有机酸尿症（OrganicAciduria）或有机酸血症（OrganicAcidemia），是遗传代谢性疾病中较常见的病种。患儿临床表现个体差异很大，可以自胎儿期到成年各个时期发病，如不能及时诊断、合理治疗，死亡率很高，存活者常遗留严重神经系统损害。但由于缺乏特异性症状与体征，有机酸代谢病常常被漏诊或误诊。
近年来，运用气相色谱-质谱联用分析（GasChromatography-MassSpectrometry，GC-MS）和串联质谱分析技术，国内外在有机酸代谢病的高危筛查方面进行了有关研究，并在发病机制、诊断、治疗及分子生物学研究方面取得了很多进展。
1有机酸代谢病的种类
自1966年Tanaka运用气相色谱／质谱联用分析法报告首例异戊酸血症以来，迄今已发现了30多种疾患，虽然每种疾病发病率较低，但因病种较多，总体发病率较高。根据代谢阻断的途径可分为以下几类（见表1）。
1.1氨基酸代谢过程障碍：约占半数以上，多为氨基酸代谢第2、3步之后的中间代谢障碍。其中以分枝链氨基酸中间代谢障碍最多，也可见于芳香族氨基酸、赖氨酸、色氨酸的代谢障碍。生化特点以有机酸蓄积为主，一般不伴有氨基酸蓄积。
1.2氨基酸以外的代谢异常：即糖、脂肪的中间代谢异常，如：乳酸、丙酮酸、三羧酸循环、酮体、谷胱甘肽循环、甘油酸等代谢障碍。
1.3多部位代谢障碍：某种因子的缺乏可导致一组酶的功能障碍，如生物素代谢障碍引起多种羧化酶缺乏症、电子传导黄素蛋白缺乏导致戊二酸尿症Ⅱ型（多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症）。
1.4线粒体脂肪酸β氧化异常（β氧化异常）：部分有机酸代谢异常以急性脑病、瑞氏综合征、婴幼儿猝死的形式起病，脂肪酸β氧化异常则为其中的一组代表性疾患。
2有机酸代谢病的发病机理某阶段的代谢障碍造成其前身有机酸类物质异常蓄积，引起代谢性酸中毒及脑、肝、肾、心脏、骨髓等脏器功能损害。除前驱物质的蓄积外，旁路代谢产物增加，体内常有多种有机酸异常。如甲基丙二酸血症、丙酸血症，体内除甲基丙二酸、丙酸的蓄积外，合并甲基枸橼酸、甘氨酸、丙酮酸、谷氨酸的蓄积，线粒体能量合成功能下降。并且，由于蓄积的有机酸需要转化为酯酰肉碱向尿中排泄，肉碱消耗异常增加，导致继发性肉碱缺乏症。脂肪酸β氧化异常导致脂肪酸及其相关代谢产物的异常增加，能量代谢障碍。
除酶缺陷以外，辅酶的代谢障碍也可导致相关有机酸代谢异常。如维生素B12代谢障碍所致维生素B12依赖型甲基丙二酸血症、生物素代谢障碍所致多种羧化酶缺乏症。
3有机酸代谢病的临床表现
既往认为有机酸代谢病多为急性经过，随着高危筛查和新生儿筛查诊断技术经验的积累，发现有机酸代谢病患者的临床表现非常复杂。患者可自胎儿期至老年各个时期发病，一些患者以呕吐、代谢性酸中毒、低血糖、昏迷等形式急性起病，部分患者则表现为进行性神经系统损害，如不能及时、正确治疗，死亡率很高，存活者多遗留严重智力残疾。近年来，从原因不明的智力低下、神经变性病患者中各国均陆续发现了许多患者。
3.1发病形式
有机酸代谢病临床表现复杂，同一病种亦存在显著的个体差异，以我院85例甲基丙二酸尿症为例，其中49名合并同型半胱氨酸血症，29例患者于新生儿期死亡，12例患者于学龄至成年发病。各类有机酸代谢病常表现为类似的发病形式，但大致可归类为以下五种形式。
3.1.1新生儿、婴儿早期急性起病：约占有机酸代谢病的半数以上。常于生后2、3日起出现哺乳困难、反应差、呼吸急促，并随惊厥、呕吐、意识障碍的出现急速进展，新生儿期死亡率极高。
3.1.2间歇性发作：安定期正常，常因感染、腹泻、饥饿等诱发急性发作，临床表现为呕吐、无力、惊厥、意识障碍，常有一些患儿被误诊为再发性呕吐，一些疾患发作时可能出现肝肿大、心肌损害、低血糖、高血氨等生化异常。如异戊酸血症。
3.1.3婴幼儿猝死：如脂肪酸β氧化异常，安定期可无明显异常，但在感染、腹泻、饥饿、疲劳等状态下，脂肪酸代谢亢进，诱发急性发作，出现惊厥、呕吐、意识障碍、猝死。由于骨骼肌、心肌、肝脏等器官对于脂肪酸β氧化能源依赖性较高，因此，肌张力低下、心脏扩大、心肌损害、肝肿大、肝功能损害、高乳酸血症、高氨血症较为常见，部分患儿表现类似瑞氏综合征。
3.1.4进行性神经系统损害：许多有机酸代谢病以中枢神经系统损害为主，新生儿期可无明显异常，常于婴幼儿期起病，部分患者可于学龄期或成年后起病，表现为智力运动发育障碍、癫痫、肌张力低下、震颤、共济失调、喂养困难等异常，并逐渐加重。部分患者脑CT、MRI等影像学检查可能表现为脑萎缩或变性病样表现。
3.1.5其他：如全羧化酶合成酶缺乏症、生物素酶缺乏症