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肿瘤分子靶向药物治疗进展（1）-药物分类

王洪武
北京煤炭总医院肿瘤微创治疗中心

摘要：分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药,相对于传统化
疗药物有很多优势,形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种副作用较小的
方法。攻击肿瘤的靶点有多方面,目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点(抗原或抗
体),如细胞膜分化相关抗原(CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117等),细胞信号转
导分子如表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体上
的酪氨酸激酶,以及法尼基转移酶,基质金属蛋白酶等。
关键词：分子靶向药物细胞膜表面抗原细胞信号转导因子酪氨酸激酶

生物治疗被称为治疗肿瘤的第四种治疗手段。生物治疗研究范围非常广泛,主要包括基
因治疗、免疫治疗(过继免疫治疗、疫苗治疗、分子抗体治疗、细胞因子治疗等)、抗血管
生成治疗、干细胞治疗、诱导分化及凋亡、内分泌治疗等,其中分子靶向治疗是近年来生物
治疗发展较快的治疗方法。

分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药,相对于传统化疗药
物有很多优势,形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种副作用较小的方
法。近20年来，人类对肿瘤细胞生物学和遗传学的认识有了较大的发展,对癌基因、抑癌
基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等的研究也由细胞生物学水平转变到分子生物学水平,许多
新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经得到临床验证。因此,大量以肿瘤细
胞水平表达为靶点的新的抗肿瘤药物不断问世，并逐渐走向临床,主要包括细胞信号转导分
子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂。
攻击肿瘤的靶点有多方面,目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点(抗原或抗
体),如细胞膜分化相关抗原(CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117等),细胞信号
转导分子如表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其
受体上的酪氨酸激酶,以及法尼基转移酶,基质金属蛋白酶等。
一、分子靶向药物的分类
目前尚无统一的分类方法。根据作用靶点不同，可分为以下几类：
1．分子靶点
（1）蛋白激酶
细胞的分化信号传导因子中,含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号转导过程中,蛋白
酪氨酸激酶十分重要,它可催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其
磷酸化,导致传导支路的活化,影响细胞生长、增殖和分化,而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶
活性异常升高。超过50%的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性,它们的异常表达将
导致肿瘤的发生。此外,该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐
药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂,被认为是有
希望的药物开发途径。目前,已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结
合位点的小分子治疗剂,并已进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂等。
（2）肿瘤血管生成因子
正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移,开发血管生成
抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。

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临床试验中的血管生成抑制剂有:
①调节基质反应，抑制基底膜降解的药物：Marimastat、BMS-275291等;
基质蛋白酶(ＭＭＰ)是一种蛋白水解酶,可使细胞外基质降解,它在肿瘤浸润、转移和
血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂(MMPI)可以通过抑制金属蛋白酶起到抗
肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291是一种MMPI,它与化疗联合使用Ⅱ/Ⅲ期临床试验
用于晚期非小细胞肺癌的治疗;Col3是MMP2和MMP9抑制剂(Ⅰ/Ⅱ期临床);AE941是
MMP2、MMP9和MMP12抑制剂,它可以封闭VEGF和它受体的结合,Ⅱ期临床试验治疗多
发性骨髓瘤,Ⅲ期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。
②直接抑制内皮细胞的药物:反应停(Thalidomide)、TNP470、Endostatin（恩度）等;
TNP470(烟曲霉素衍生物)是第一个进入临床试验的抑血管药物,它对内皮细胞增殖和
新生血管形成都具有强烈抑制作用,它与吉西他滨或顺铂联合使用,Ⅲ期临床用于宫颈癌、
胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性。
内源性血管生成抑制因子—血管抑素(angiostatin)和内皮抑素(恩度，endostatin)都对老
鼠肿瘤新生血管生成有强烈抑制作用,且没有发现耐药现象,联合使用这两种抑制因子可以
彻底根除小鼠体内的移植瘤，但临床有待进一步验证。目前两药均在