晚期非小细胞肺癌的治疗进展.doc

近年来全球肺癌的发病率及死亡率显著上升，其中75％一80％为非小细胞肺癌(NSCLC)。多学科治疗及分子靶向药物的应用已成为晚期NSCLC研究热点。分子生物学和药物基因组学的迅速发展，使得肺癌的个体化治疗逐渐应用于临床实践。目前晚期NSCLC的治疗已有长足的进步，生存已呈现明显的改善。肺癌正在成为一种慢性台期，化疗联合分子靶向药物的应用成为突破平台的研究热点。血管生成抑制剂贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实与化疗联合具有生存优势的靶向药物。ECOG示，贝伐单抗联合紫杉醇／卡铂一线治疗非鳞性晚期NSCLC与单纯紫杉醇／卡铂化疗比较，不仅显著改善客观缓解率及无进展生存期，也显著延长患者生存时间。另一项关于一线化疗联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC的多中心Ⅲ期临床试验(AVAIL)，显示联合贝伐单抗能明显延长无进展生存期，治疗的缓解率和缓解持续时间也有所增加。重组人血管内皮抑制素(恩度，YH一16)III期研究结果显示，恩度与NP方案联合能给患者带来生存益处，r兀’分析中患者中位生存期达385天，对照组278天，显示了较好的生存优势。2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，一项多中心随机对照ⅡI期临床研究FLEX显示：与长春瑞滨朋匣铂单纯化疗相比，长春瑞滨／JJ顷铂联合西妥昔单抗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性的晚期NSCLC患者可显著延长总生存期(OS)和治疗失败时间(，丌F)。但结果显示联合治疗在亚裔患者中未能显示生存优势，因此在亚裔TKI提高晚期NSCLC疗效的尝试一直以来都没有停止，从INTACTl、INTACT2到TRIBUTE和TALENT，可惜的是这些研究的结果均没有取得阳性结果。直到2008年ASCO年会FAST．ACT研究结果的公布，才使得化疗联合(序贯)靶向治疗的策略成为可能。该研究将患者随机分成吉西他滨／卡铂或顺铂序贯厄洛替尼(GC—E)组和吉西他滨／卡铂或顺铂序贯安慰剂(GC．P)组。结果显示中位PFSGC．P组，有效率提高12．4％(36．8％vs．24．4％)。中位OS仍未达到。目前Ⅲ期临床研究FAST—ACT(2)正在进行中。2008年以前的非小细胞肺癌的多个治疗指南中，将NSCLC的各个病理学类型不加区分的统一纳入治疗选择中。2008年JMDB研究比较了培美曲塞／JI质铂与吉西他滨／JI顶铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。结果两组的客观有效率、缓解时间和OS无显著差异，但对于腺癌或大细胞癌患者，培美曲塞／J顿铂组的OS优于吉西他滨，顺铂组，而对于鳞癌患者，结果则正好相反。因此，2008年初欧盟批准了培美曲塞用于晚期非鳞癌的非小细胞肺癌一线化疗，2008年底美国FDA也批准了培美曲塞同样的适应证被写入2009年NCCN类型的晚期非小细胞肺癌个体化化疗药物，改变了传统的治疗理念，具有重要的理论和临床意义。2008年欧洲内科肿瘤学会(ESMO)年会上Tony果：1217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者，分别接受吉非替尼单药一线治疗和紫杉醇／卡铂一线化疗，结果吉非替尼单药治疗与紫杉醇／卡铂化疗相比有更优越的无进展生存率(PFS)、客观有效率(ORR)和生活质量，两组总生存期相似(生存随访仍在进行中)。

因子受体(EGFR)突变状态的患者对两种治疗的反应截然不同：对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的PFS明显优于化疗，而对EGFR野生型患者，化疗的PFS则明显优于吉非替尼治疗(P均<0．0001)。这种差异也同样体现在ORR上：EGFR突变阳性的患者吉非替尼治疗有效率达71．2％，而EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1．1％：EGFR突变阳性患者紫杉醇／卡铂化疗有效率为47．3％，野生型患者则为23．5％。因此，本研究提示，EGFR突变状态是吉非替尼治疗非小细胞肺癌疗效的重要预测因子，EGFR基因突变检测对于选择真正能够从靶向治疗中西班牙学者Rosell在2008年ESMO年会上报告了另一项研究，也证实了EGFR基因检测的重要性。该研究检测了2312例晚期非小细胞肺癌患者肿瘤组织的EGFR状态，发现307例患者有EGFR第19外显子缺失或第2l为71％，其中24例患者达到完全缓解(CR)；中位总生存期为22个月，女性为28个月，男性为17个月；中位疾病进展时间(TrP)为12个月，女性亦较男性长。这些结果远远超过目前常规一线化疗有效率和中位生存期。上述两项研究同时强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性，基因检测已经从实验室走进了临床实践，基于生物标志物检测结果合理选择患者进行一线靶向治疗或者一线化疗已经成为一线个体化治疗的新循征医学的证据表明，晚期NSCLC二线治疗不仅可以选择多西他赛或培美曲塞单药化疗，还可以口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR．TK