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再生障碍性贫血：发病机制和治疗
程毅敏朱琦胡钧培
上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科
这篇综述强调了过去十年中再障发病机制和治疗的一些进展。这份摘要是简短的，因为该领域是宽广的，从干细胞生物学到干细胞障碍，从自身免疫到移植，从移植物抗宿主疾病到迟发效应。我们将逐一讨论再障的免疫发病机制。免疫抑制剂疗法（IST）仍然是不适合接受骨髓移植患者的重要治疗手段。尽早接受IST治疗的年轻患者预后良好。在当前抗胸腺细胞球蛋白（ATG）-环孢素（CsA）组合治疗中，中性粒细胞计数已失去了其预测价值。在过去10年，异基因骨髓移植尤其是非相关供者的治疗效果显著提高，这样使治疗策略可能受到影响。从诊断到治疗的间隔缩短也会改善骨髓移植的结果；这些稀有的病人，应立即交由一个有经验的治疗中心。
诊断
获得性再生障碍性贫血（AA）的特点是外周血细胞减少和骨髓增生减少。该诊断需要排除血细胞减少的其他情况：先天性骨髓衰竭，如范可尼贫血（FA），和骨髓增生异常综合征（MDS）。怀疑FA尤其是对一个孩子或少年，可以通过染色体断裂检测法排除。这个实验是使用外周血淋巴细胞或真皮成纤维细胞暴露于双溴乙啶或丝裂霉素（MMC）检测排除。FA细胞会显示过多的染色体断头。这个实验不仅对诊断儿童骨髓衰竭有价值，还可检测年轻的成年人的FA。一些罕见的先天性骨髓衰竭，没有特异标记，更加难以排除。骨髓增生异常综合征可由适当的骨髓细胞学/组织学和细胞遗传学分析来排除。区分FA，骨髓增生异常综合征和AA是重要的，因为这三者的治疗可能有所不同。在一个血细胞减少的空骨髓中，输血的依赖性，疾病的严重性是基于中性粒细胞（PMN）数量：非重症再障（NSAA；中性粒细胞＞0.5×109/L），重症再障（SAA；中性粒细胞0.2-0.5×109/L），极重型再障（vSAA；中性粒细胞＜0.2×109/L）。我们应当看到，当前治疗策略下可能已不是这样的区分了。
获得性再生障碍性贫血的发病机制
正常造血有赖于一个复杂的几种类型细胞的相互作用。包括造血干细胞（HSC；种子）和细胞微环境（土壤）。在这种情况下，获得性再障是种子还是土壤的疾病？在过去30年，我们已经积累的证据既有异常的种子，也有异常的土壤。困难在于决定（1）哪个是首要因素，（2）两者之间是否有因果关系：一种抑制性T细胞不正常的扩大可能造成HSC的损耗和克隆异常。反过来说，干细胞缺陷可能与继发性异常的微环境有联系。临床观察已澄清了一些这方面的问题。我们发现，有显著比例的获得性再障病人，范围从30%至80%，给予免疫抑制治疗后出现外周血细胞计数长期恢复。治疗有效者可能存在免疫介导的造血抑制；治疗无效者可能是初级造血干细胞缺乏造成骨髓衰竭或是由免疫介导的干细胞池耗竭。另有主张获得性再障发病机制主要是免疫介导的说法来自一个最近的简练确切的研究，提示在这些患者中，缺乏CD4+CD25+FOXp3+调节性T细胞，类似于其他自身免疫性疾病中发现的。缺乏调节T细胞会导致T细胞中T-bet蛋白增加，干扰素（IFN）-γ增加及造血干细胞的破坏。与免疫反应增强有关的细胞因子基因的多重构成，包括肿瘤坏死因子α、γ干扰素和白介素6，在AA病人中也较普遍。通过长期培养启动细胞（LTC-IC）和用IST治疗成功后随访几十年后发现在这些患者中，祖细胞耗竭程度是常规的99%。其中三分之一AA的病人端粒短，这可能不是干细胞衰竭专有的。
糖基-磷脂酰-肌醇
许多表面蛋白是通过一种复杂的糖基磷脂，即糖基-磷脂酰肌醇（GPI）锚蛋白与细胞连接。正常造血细胞GPI+，但在每个人中也存在少量GPI-细胞；如同在阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的病人体内一样，它们在健康人中增多，是因为体细胞中一个X连锁蛋白，是alemtuzumab(Campath)的靶点：在淋巴瘤患者中静脉应用Campath-1H时CD52+细胞被清除，T细胞复苏初期CD52-；或者换句话说，它是GPI-T细胞的前体。因此，我们有证据表明，在没有PNH的病人中，一种抗体能够删去GPI+细胞，“选择”GPI-细胞。获得性再障患者，出现或存在少量GPI-克隆，已被认为对IS有反应的预测标记物。在获得性再障中，GPI-造血干细胞可能幸免自身免疫性攻击，暗示一种或一种以上的假定的“自身抗原”可能是GPI连锁。这也许可以解释AA和PNH耐人寻味的关系。在淋巴细胞，单核细胞，粒细胞和红细胞上检测GPI连锁抗原的表达是目前常规诊断和后续过程。
获得性再障的治疗
根据血细胞减少程度，获得性再障有三种不同的治疗方案。中度血细胞减少的患者，不需要输血，也被称为发育不良性贫血，可予以护理支持或门诊给予合成代谢类固醇和/或低剂量类固醇或环孢素（CsA）治疗。最近已证明，雄激素在人类CD34阳性细胞增加端粒酶活性。这可以解释雄激素