Akt信号转导通路.ppt

第一节Akt信号转导通路的概念
第二节Akt信号转导通路的激活
第三节Akt的下游调控单元蛋白磷酸化是调控细胞功能的基本方式激酶PKA(proteinkinaseA)
PKC(proteinkinaseC)
PKB(proteinkinaseB)
1991,Jones，1440bp，编码480个氨基酸
与v-Akt同源又称c-Akt(Akt或Akt/PKB)1997年，Dudek
IGF-1/Akt信号转导通路Akt信号转导通路的激活途径促进细胞生长
抑制细胞凋亡
与肿瘤等增生性疾病的关系非常密切§第二节Akt信号转导通路的激活Akt信号转导通路的激活途径PI3K:
磷酸肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinase）
异二聚体结构：催化亚单位：110kd
受体结合调控亚单位：85kdPI3K的底物和产物Akt信号转导通路的激活途径PI3K催化PIP2生成PIP3PI3K的特异性抑制剂：
LY294002:C19H17NO3IC50=1uM
Wortmannin:C23H24O8IC50=5nMAkt信号转导通路的激活途径二：PDK的激活PH结构域与Pis的关系PH结构域：
血小板白细胞C激肽酶底物同源结构域
(Pleckstrinhomologydomain,PHdomain)
特点：
*多种蛋白和酶中都具有该结构
*为100个氨基酸左右的球状结构
*它与磷脂之间有很高的结合亲和性
*与PI结合的部位为KX7-13R/KXR

K:lysine;X:任意一种氨基酸；R:Arginine;
：疏水性氨基酸PDK-1本身以磷酸化的状态存在于细胞浆
PDK-1通过PH域与细胞膜PIP3结合
PDK-1固定于细胞膜而被激活Akt信号转导通路的激活途径三：Akt的激活Thr308由PDK-1磷酸化激活Ser473的磷酸化激活的可能方式：
*由一种单一的PDK-2激活
*PDK-1与PRK-2(PKC-relatedkinase-2)
结合以后具备Ser473的磷酸化功能受生长因子等激活的细胞：
Akt由细胞浆转移至细胞膜内侧
PH域与Pls结合，磷酸化位点暴露
被PDK-1激活
激活后的Akt离开细胞膜进入细胞核发挥作用§第三节Akt的下游调控单元Akt激活与多种肿瘤发生密切相关：
乳腺癌、卵巢癌、大肠癌、肝癌等

Akt信号转导通路的作用包括：
*抑制细胞凋亡
促进细胞生存
*下调细胞周期抑制性调控因子的作用一、Akt抑制细胞凋亡的作用细胞凋亡的发生机理1，作用于Bad磷酸化BadSer1362，作用于caspase-93，作用于转录因子FKHR二、Akt促进细胞生存和增殖的作用2，作用于IKKs3，作用于eNOS4，作用于细胞周期抑制性调控因子CDK的抑制因子：p27、p21等磷酸化后的p27不能进入细胞核而失去对cyclinE/CDK2的抑制作用p21cip1：Akt可直接磷酸化p21cip1/WAF1
的Thr145和Ser146而使p21不能从细胞浆
进入细胞核，从而失去对细胞周期的
抑制性调控作用（cyclinE/CDK2的
抑制作用）Akt/PKB
信号转导通路