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生物物理学报2011年10月第27卷第10期:828-838

主编特约·综述/InvitedReviewwww.cjb.org.cnACTABIOPHYSICASINICAVol.27No.10Oct.2011:828-838

抗结核杆菌新药发现靶点蛋白的研究进展

娄智勇

清华大学结构生物学实验室，清华大学医学院，北京100084

收稿日期：2011-03-23；接受日期：2011-03-30
基金项目：国家自然科学基金(30870486)，国家重大专项(2009ZX09311-001，2009ZX10004-304)
通讯作者：娄智勇，电话：[phone]，E-mail：[e-mail]

摘要：结核病是世界范围内导致人类死亡的重大传染性疾病，而结核杆菌（Mycobacterium
tuberculosis）则是导致结核病的病原体。早期的药物研发已经开发出对结核杆菌具有良好抑制效
果的药物，并在临床应用中产生了很好的效果。然而近年来，随着药物的使用等综合因素的作
用，耐药性（multi-drug-resistant，MDR）结核杆菌和超级耐药性（extensively-drug-resistant，
XDR）结核杆菌感染病例不断出现，使得目前抗结核病药物的药效急剧降低，同时伴随着结核
杆菌与HIV-1等病原体的共感染等问题，亟需开发针对全新靶点的抗结核药物，以应对日趋严
重的结核病发生趋势。结核杆菌基因组测序的完成，使人们对结核杆菌编码的4000余个基因有
了较为充分的认识，能够确定对于结核杆菌的生命周期起关键作用的靶点蛋白，并针对这些关
键靶点蛋白进行药物开发。鉴于结核杆菌新药研发中所关注的重要靶点蛋白在结核杆菌生命周
期中的功能不尽相同，本文将对这些靶点蛋白结构和功能研究的进展进行综述和总结。
关键词：Mycobacteriumtuberculosis；结核杆菌；新药发现；靶点蛋白；结构与功能
中图分类号：Q71
DOI：10.3724/SP.J.1260.2011.00828

引言

结核病是一种慢性和缓发的传染病，而15～35岁是结核病的高发峰年龄，且较难治
愈，危害极大。结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)是结核病的病原体，主要通过呼吸
道传播，其感染主要发生在肺部(pulmonarytuberculosis)，同时，颈淋巴、脑膜和腹膜等组
织也可继发感染。感染后，结核结节并伴有干酪样坏死，形成空洞，临床上多呈慢性过程，
并伴有低热、乏力等全身症状及咳嗽、咯血等呼吸系统表现。历史上，结核病曾在全世界
广泛流行，是人类生命健康的主要杀手之一，夺去了数亿人的生命。自20世纪50年代以
来，随着现代生物学、化学和药学的发展，以利福平和异烟肼等为代表的抗结核药物不断
出现[1]，有效地遏制了结核病的发生。然而近年来，随着抗结核形势的好转，人类放松了对
结核病的研究和相关药物的研发，同时，伴随日益增加的人口流动，以及结核杆菌与艾滋

病毒等病原体共感染等问题[2]，特别是由于药物使用而产生的耐药性(multi-drug-resistant，
MDR)结核杆菌和超级耐药性(extensively-drug-resistant，XDR)结核杆菌感染，使得目前
抗结核药物的药效急剧下降，结核病的流行呈明显的回升趋势。因此，世界卫生组织不得

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娄智勇：抗结核杆菌新药发现靶点蛋白的研究进展主编特约·综述/InvitedReview

不在全球宣布进入“结核病紧急状态”，并把每年的3月24日作为“世界防治结核病日”，
以唤起对结核病的重新重视。中国是世界上22个结核病高负担国家之一，受感染人数超过
4亿，并有超过500万的肺结核病患者，如果不采取有效的控制措施，在未来10年，我国
可能有近5000万的感染者发生结核病。因此，结核病的研究和针对全新靶点的抗结核新药
的创制，不仅仅是一个重要的科学问题，还是关系到我国乃至世界范围内人类健康和经济
发展的重大社会问题。
结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)属于结核分枝杆菌(Mycobacterium)种，是一种
生长缓慢的需氧菌，外形呈棒状。与其他引起重大传染性疾病的病原体相比，结核杆菌最
大的特点在于其具有独特的细胞结构———细胞壁[3～5]，也正是由于这种细胞壁结构，才使得
抗结核杆菌的药物研究具有不同于抗病毒药物研发的重要特点。结核杆菌的细胞壁是由霉
菌酸(mycolicacids)、肽聚糖(peptidoglycans)、阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactan)、脂阿拉
伯甘露聚糖(lipoarabinomannan)及其他多种成分组成的多组分复杂结构。结核