核苷类药物抗乙型肝炎病毒耐药的研究进展.pdf

浙江临床医学2009年8月第11卷第8期·871·

核苷类药物抗乙型肝炎病毒
耐药的研究进展

毛利君综述吕铁锋审校

对大多数慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者而言，抗病毒治而显示出耐药性。这些随机突变常在服用核苷类抗病毒药
疗是改善患者预后、提高生活质量的主要措施，而核苷类药物之前就已经存在，但也可在用药过程中发生突变。HBV
物的问世成为慢乙肝抗病毒治疗的一个重要里程碑。慢性基因组中的突变是随机发生的，而具有生物学优势的变异
乙型肝炎患者采用核苷类药物治疗能有效抑制HBV复制，株在病毒复制过程中占主导地位，在宿主与病毒相互作用
使肝功能恢复、肝组织学改善，防止或延缓慢性乙型肝炎进方面，选择性变异株比野生株具有更大的优势。
展为肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌。但核苷类药物存在2．2HBV准种动力学变化HBV准种的进化依赖选择压
需要长期治疗，疗程不易确定，停药后易复发等缺点，特别力(如抗病毒药物和免疫应答引起的压力)、变异导致的复
是易出现耐药变异，引起反弹，少数病例出现肝功能失代制适应性以及是否有未被感染的肝细胞为具有更强适应性
偿。因此，慢性乙型肝炎的耐药问题成为医者和患者共同的耐药变异株提供复制空间J。在没有药物压力的情况
十分关注的问题。下，耐药变异株的复制能力常低于野毒株，因此治疗开始
时，肝细胞大部分被野毒株所感染，只有一小部分细胞内存
1HBV耐药定义与类型
在着耐药变异株。使用抗病毒药物后宿主体内环境发生了
HBV对某种药物的耐药性，一般是指这种药物对病毒改变，这时变异株的复制适应性超过了野毒株，选择压力对
的抑制作用减弱或无作用，其基础是HBV基因发生变异。变异株更有利。
HBV耐药分为3种类型。(1)基因耐药：指HBV基因组某
些位点发生变异而导致耐药。这种变异与耐药性有直接因3HBV耐药的临床检测
果关系，通过这些变异位点的核苷酸序列检测可判断HBV随着抗病毒药物的发展，耐药的检测已成为越来越重
有无耐药性。(2)表型耐药：指用体外细胞培养方法，直接要的问题，HBV耐药的动力学变化在以拉米夫定治疗的过
测定某种药物对HBV的抑制作用，通常以抑制病毒复制率程中可以很清楚地观察到。在拉米夫定开始治疗时，可观
(IC50)>50％所需的药物浓度来评估其敏感性。IC50值察到血清HBVDNA的下降，接着患者进入病毒被抑制到
增加<5倍者仍被认为敏感，5—10倍者为部分耐药J，>最低程度的维持阶段，该阶段是临床治疗的关键。这时用
1O倍者为耐药。(3)临床耐药：指临床出现病毒复制不能灵敏的检测方法可较早地在HBVDNA上升之前检测到耐
被抑制，或HBV复制一度被抑制后又出现HBVDNA水平药株。通过早期检测变异株，可尽早改变治疗方法以避免
重新升高，可伴有或无AIJT升高，即临床上抗病毒治疗应HBVDNA的上升和可能的肝病恶化’。
答的反弹类型。诊断临床耐药时必须排除核苷类药物治疗3．1HBVDNA的载量检测目前国内外有许多商售的
中因其他原因引起AIJT升高，如依从性差、服用损肝药物、HBVDNA检测试剂，其检测的灵敏度及范围相差很大，其中
酗酒、重叠其他病毒感染、疾病本身波动或正处于HBeAg罗氏公司的CobasTaqMan最低检测水平达50拷贝／nil，其
血清转换期等，最好进一步作基因耐药或表型耐药分析。灵敏性和特异性均较好。要获得抗病毒疗效最准确的评价
2HBV耐药的产生和观察患者病毒载量的动力学改变，用以监测DNA的检查
方法既要有较低的检测下限，又要有较大的检测范围。这样
2．1HBV复制特点HBV是一种DNA病毒，它通过逆转可以使医师观察到药物在患者体内作用的速度和强度，而且
录前基因组RNA来不断复制。逆转录酶与DNA聚合酶不可以及时发现病毒突破并采取干预措施。此外，同一份样
同，它缺乏校正功能。所以，HBV复制过程的出错率要高本经2个不同的检测方法检测得出的结果可相差>
于其他DNA病毒。高出错率加上高复制量(每天复制10
1logl0IU／ml。因此，在临床医疗和临床试验中，每例患者
一l0“个病毒)，意味着每时每刻任何变异株的产生都是可
都应当始终使用同一检测方法。然而这在需进行长期随访
能的。HBV的一些位点突变会降低病毒的复制能力，而有
和具有远期治疗终点的临床试验中可能是困难的，因为在评
些位点突变(或加上代偿性突变)并不降低病毒复制率，从
价治疗阶段检测方法会经常改变。至于检测的频率可根据
所用药物、已治疗时间、患者病情等决定。对核苷类药物初
作者单位：310053浙江中医药大学(毛利君在职研究生，现在
治患者来说，恩替卡韦、阿德福韦第1年没有耐药的发生，第
杭州市第六人民医院感染科工作)
2年可每3—6个月检测1次；采用拉米夫定治疗的患者以及
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