肿瘤微环境乳酸脱氢酶A.doc

复旦大学学者找到清除肿瘤发生恶化“微环境”的新机制

历经3年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究院长江学者讲座教授管坤良、熊跃和复旦大学上海医学院基础医学院教育部分子医学重点实验室教授、复旦大学上海医学院生物医学研究院研究员雷群英率领的科研团队，在国家科技部、国家自然基金委、教育部985工程和上海市科委的经费支持下，终于找到肿瘤发生和恶化的“微环境”新机制，该研究有望为胰腺癌等早期诊断提供可能，4月16日，国际权威杂志《癌细胞》（CancerCell）以《乳酸脱氢酶A去乙酰化导致胰腺癌发生》为题，刊发了这一重要成果，引起世界关注。
“乳酸脱氢酶A”是人体内的蛋白质，也是一种能够产生乳酸的代谢酶。在正常情况下，人体内适量的乳酸可作为能量来源的补充，不会对肌体产生副作用，但如果过多产生，就会“左右”肿瘤生存的微环境，导致肿瘤细胞的转移、浸润、侵袭和恶化，对肌体有破坏作用。
过多的乳酸是如何产生的呢？研究表明，正常人群中，体内乳酸脱氢酶A水平始终处于低表达水平，但乳酸脱氢酶A在多种肿瘤中却呈高表达状态，它在人体内大量积累后，会产生大量的代谢物乳酸，也就是说，乳酸脱氢酶A利用了自身的特性，促使体内产生大量不该有的乳酸。乳酸“跑出”细胞外，有调节肿瘤微环境的“本领”，从而会制造出适合肿瘤生长的“微环境”，即帮助肿瘤细胞转移、浸润、侵袭和恶化，使肿瘤细胞快速增殖，对肿瘤发生、发展具有推波助澜的破坏作用；从表象看，乳酸在起坏作用，但乳酸脱氢酶A才是肿瘤发生、发展的真正“帮凶”。
人体内乳酸脱氢酶A水平高低已成为临床肿瘤诊断的重要指标。
数十年来，科学家对乳酸脱氢酶A的探索主要集中在它是如何产生的，但对如何找到“清除”或“削弱”它的作用机制则束手无策，即对乳酸脱氢酶A的基因转录水平调控比较了解，但对它翻译后修饰水平的调控却知之甚少。
如何才能清除人体内的“乳酸脱氢酶A”呢？管坤良、熊跃、雷群英率领复旦大学MCB实验室赵地、周鑫、莫燕等同学联合上海同济大学附属第十人民医院的邹邵武医生、复旦大学上海医学院基础医学院病理系老师刘颖和复旦大学生物医学研究院老师徐彦辉开始了为期３年的艰苦攻关，终于率先在国际上找到了一种“秘密武器”：乙酰化修饰。
何谓“乙酰化修饰“？乙酰化是蛋白翻译后修饰中的一种，近年来备受瞩目。以前科学界曾认为它是“小角色“，不为人们所注意。雷群英教授介绍，人体好比一个“战场”，基因是指挥生命运行的核心机构，细胞维持着人体的基本功能，但细胞主要通过蛋白质来执行各项复杂任务，蛋白质就是在生命运动中直接上阵的“士兵”，“赤手空拳”的蛋白质被乙酰“武装”起来后，才可以变成为人体“作战”的士兵，针对各种不同“战场”，蛋白质需要配备不同的武器装备（乙酰），才能发挥不同的作用，延续人体机能。乙酰化对清除体内“乳酸脱氢酶A”有至关重要的作用
管坤良、熊跃、雷群英科研团队发现，“乙酰化”是从根本上控制“乳酸脱氢酶A”的重要调控开关。被乙酰化的“乳酸脱氢酶A”会失去大部分的催化活性，其“破坏作用”被大大抑制，像一名“中枪”后失去战斗力的士兵，无所作为，此时，体内其他辅助蛋白还会一鼓作气地把乙酰化的“乳酸脱氢酶A”的“尸体”拖到细胞溶酶体中去降解“清除”。
更为重要的是，雷群英等科研团队与临床专家合作，通过对胰腺癌不同发展阶段样品的分析，发现“乳酸脱氢酶A”乙酰化水平在胰腺癌发生早期明显低于正常胰腺组织，这表明胰腺癌患者体内的“乳酸脱氢酶A”不仅拥有更强的催化活性，且因无法降解“清除”而在癌细胞中大量积累，帮助肿瘤细胞转移、浸润、侵袭和恶化。该研究提示，“乳酸脱氢酶A”的乙酰化有望在临床上辅助胰腺癌的早期诊断。
据悉，胰腺癌是一种临床表现隐匿、发现困难、发展迅速、治疗更难和预后极差的消化道恶性肿瘤，它对放化疗不敏感且容易转移，约90%的病人无法以手术根除治疗。据统计，胰腺癌患者五年的存活率低于5%，因此，胰腺癌被公认为癌症中的“超级杀手”或“癌中之王”。