细胞凋亡与白血病多药耐药的关系.pdf

第36卷第l期哈尔滨医科大学学报vd．36．Ho．1
822~xy2年2月JOUILN^LOFHARBINMEDICALIAN1V~ITYFeb．2~02

细胞凋亡与白血病多药耐药的关系

常晓慧，王芝琪
(啥尔滨医科尢学第二临床医学院血痕科，黑龙江啥尔滨150086)

[关键词]白血病；多药耐药；细胞凋亡
[中国分类号]R733．7[文献标识谒]A[文章编号]1000一~905(2002)m一0082—03

自血病多药耐药(malfidr~red~tanee，MDR)的形成是白在过去的研究中表明，化疗药能诱导体外自血病细胞凋亡，
血病化疗的一大障碍．也是化疗失败的主要原因之一。它的特别是最近从经过化疗的患者体内发现了捅亡，进一步的实
发生机制十分复杂，随着细胞捅亡分子机制的深人研究．人验电已表明激活捅亡机制失败与MDR协同。这些发现提供
们认识到白血病细胞抗凋亡有可能是MDR的一个新机制，了这样一个可能：凋亡过程调节因素在MDR中起重要作用
本文拟就细胞凋亡与MDR的关系进行概述如下l2MDR逆转策略
如何有效逆转MDR是亟待解决的课题．随着医学的发
1MDR研究进展
展51DR逆转策略也在不断发展
20世纪7I】年代人们发现了／*f1)R现象，它是指白血病l21耐药逆转剂：自1981年Tsumo提出耐药调节剂(—
细胞接触一种抗癌药物后产生的对多种结构和功能迥异的sistaaeemodify／rigagents，R～【As)的概念以来，人们发现了多种
抗癌药物的耐药性。耐药逆转剂：如钙离子拮抗剂(vRP)、环孢菌素类(CSA、
11m)R发生机制5PC833)、雌激素受体拮抗剂(他奠西芬)、蛋白激酶C抑制
关于MDR发生机制，目前主要提出以下几种。剂、细胞因子(哪、INF-a)及一些中药。它们通过抑制膜糖
1．11膜糖蛋白介导的药物外排泵机制：糖蛋白(P-flyeo—蛋白介导的药物外排泵、抑制介导^R的酶及诱导MDR细
protdn，PgP)、多药耐药相关蛋白(,matidrugresistanceprotein，胞凋亡来发挥逆转MDR作用。
MP,P)、肺耐药相关蛋白(1ungresistameeprotein，Lea')等通过药12．2基因治疗：基因治疗是指通过外源基因导人人体以
物外排泵作用抵抗化疗药物在靶细胞内蓄积，从而产生纠正内在基因缺陷或最终达到直接或间接抑制或杀伤肿瘤
MDR。它们的表达经常被报道与AML预后有关。其中PgP细胞的治疗方法。在MDR逆转方面Hir~take等在体外合
是ATP依赖性药物流出泵，它能阻止许多核内物质积蓄，也成特异性针对MDR白血病细胞的MDRNDA或rnP,NA杂合
包括细胞内抗癌药。骨髓细胞高水平表达MDR基因的转基抑制其转录和翻译．从而达到封闭基因表达的目的或通过体
因鼠可对许多药物耐受证实了这一机翩。外基因重组将反义棱酸序列直接导人M,DR细胞从而封闭
1．12IVlDR酶介导机制：MDR也可以由酶系统改变介导，MDRmP~A表达。还可将MDR转导人造血干细胞以保护其
如细胞氧化和解毒酵系统：细胞色素P-450、各胱甘肽还原酶免受放、化疗损伤．并加速造血功能重建。
(GSH)、谷胱甘肽s-转移酶(G)；部分抗癌药物靶酶：DNA123促凋亡策略：针对凋亡控制基因介导的MDR机制，
拓扑异构酶(1rnP0Ⅱ)、PgP磷酸化相关酶蛋白激酶C，以及采用适当方法促进或诱导MDR细胞捅亡，同时抑制抗凋亡
DNA多聚酶和．烷基鸟苷DNA烷基转移酶等的产生及活基因过度表达是MDR逆转的又一重要策略。
性增加。GSH是一种细胞内硫醇，能对细胞毒药物耐受的发Perldns等研究表明．A0l能够诱导发生MDR的急性
展与细胞分化及凋亡控制产生影响，Kearu~等测定了62早幼粒细胞发生凋亡，并下调Bel-2表达，尽管机制不清，这
例ALL及13例．~dvlL总GSH，结果GSH增高与预后差相关，为A对耐药急性早幼粒白血病患者仍有效提供了实验
ALL中GSH明显增高．这些都表明GSH升高是MDR的一依据。Henning等也发现耐药肿瘤细胞对肿瘤坏死因子相
个机制。燕的细胞凋亡诱导配体(TNF-relatedapoptosis-lnduci．gligand，
11．3凋亡调控基因介导的机制：目前研究较多的凋亡调TriAL)诱导的凋亡保持敏感性，过度表达Bcl-2或Bcl-肿
控基因，如诱导凋亡基因：p53、Bc1．x、BAD、Mye、F咽及抗凋瘤细胞抵抗由化疗药VP-16诱导的凋亡，然而不抵抗由
亡基因Bel-2、Bc1．、Mc1．1、BAG、Ras。Brog等在分析了50例TRAIL诱导的凋亡或仅轻微抵抗。因此TRAIL仍能杀死因
经过强烈化疗的AML患者后发现roe、Bc1．2和