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肿瘤转移与复发的防治策略.pdf

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中国肺癌杂志2009年6月第12卷第6期ChinJLungCancer,June2009,Vol.12,No.6·663· 肿瘤转移与复发的防治策略 PreventionandTreatmentProgramonTumorMetastasisandRecurrence A002表观遗传学调控与肿瘤转移：（1）DNA甲基化与肿瘤 转移：肿瘤表观遗传学异常以DNA甲基化模式的改变 表观遗传学与肿瘤侵袭转移为主，包括整体基因组的低甲基化和启动子的高甲基 化，目前倍受关注的就是启动子区域CpG岛的高甲基化 黄益玲，黄利鸣导致的抑癌基因转录沉默。研究发现CCND2，RAR-β， Twist，RASSF1A，HIN-1五种基因在乳腺癌患者淋巴结 三峡大学医学院病理学教研室，宜昌443002转移癌组织较原发癌组织的超甲基化都有明显增高的 趋势，亦有研究表明Syk基因启动子甲基化在肺癌的发 背景与目的人类表观基因组协会已于2003年10月正式生中起重要作用，并导致肺癌的侵袭力的增加。（2） 宣布开始实施人类表观基因组计划（HumanEpigenomemicroRNA与肿瘤转移：microRNA参与生命过程中一系 Proiect,HEP），HEP的提出和实施，标志着与人类发列的重要进程：包括个体发育、器官形成和造血、细 育和肿瘤疾病密切相关的表观遗传学（epigenetic）和胞增殖、分化和细胞凋亡以及肿瘤侵袭转移。研究发 表观基因组（epige-nome）研究又跨上了一个新的台现，miR-126和miR-335是乳腺癌、前列前癌、肝癌等肿 阶。表观遗传的概念于1942年由Waddington提出，是指瘤转移的抑制因子；而miR-10b正调控癌细胞的侵袭转 表型状态发生改变而基因型不发生改变。表观遗传学移。miRNA通过调控肿瘤细胞相关基因的表达水平影响 （epigenetics）是研究没有DNA序列变化的、可遗传的肿瘤细胞的侵袭转移,已有的研究结果表明miRNA有望 基因表达改变的学科。研究表明，几乎所有类型的人类成为一些肿瘤早期诊断、恶性分级及评价预后的重要指 肿瘤中都存在表观遗传上的异常，这种改变可导致DNA标。（3）组蛋白修饰与肿瘤转移：组蛋白修饰主要以 结构功能的改变、非必需重复序列的转录、基因的异常共价键形式发生，包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素 活化、染色体复制调控机制的破坏以及抑制肿瘤发生和化等，它们是由组蛋白乙酰/甲基转移酶（HATs）和组 演进基因的异常沉默等。侵袭转移是癌细胞从原发性部蛋白去乙酰/甲基化酶（HADCs）动态可逆地将乙酰基 位转移到远端部位形成肿瘤的过程，它是恶性肿瘤的重移进或移出核心组蛋白的Lys残基末端的过程。乙酰化 要生物学特征，也是导致肿瘤复发和影响预后的重要因使组蛋白能选择性地使某些染色质区域的结构从紧密 素。与DNA序列的改变不同的是，许多表观遗传的改变变得松散，从而开放某些基因的转录，提高其表达水 是可逆的，这为肿瘤性疾病的治愈提供新的策略。本文平。HADC1可与乳腺癌转移抑制基因-1（BRMS1）启 主要就表观遗传学调控在肿瘤侵袭转移过程中的作用作动子区结合并阻遏其转录，促进乳腺癌转移。（4）染 一综述。色质重塑与肿瘤转移：染色质重塑复合物和的异常能导 方法对近十年国内外关于表观遗传学调控与肿瘤侵袭致特定基因的转录失调从而导致肿瘤的发生。染色质 转移的相关文献进行归纳和总结，并提出自己的观点和重塑复合物包括SWI/SNF、ISWI和Mi-2三类。向乳腺癌 看法。细胞MCF-7转染SWI/SNF的同源基因Brg1和Bm基因可使 结果（一）表观遗传修饰能从多个水平上调控基因的CD44和E钙黏蛋白的启动子在48h内去甲基化,并显著增 表达：（1）DNA水平，通过DNA异常甲基化等机制，强细胞的增殖和转移能力。 使序列相同的等位基因处于不同修饰状态；（2）RNA结论表观遗传学是一个令人激动并有望推动生命科学 水平，如microRNA，通过非编码RNA实现对基因转录一系列重大突破的新的前沿学科，探寻与人类发育和肿 以及转录后的调控；（3）蛋白质水平，通过对蛋白质瘤疾病相关的表观遗传学机制具有重要而深远的实用价 的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控,例如组蛋值。表观遗传学异常对肿瘤转移这一生物学行为的影响 白修饰;（4）染色质水平，通过染色质位置、结构的虽已受到重视，但还有许多作用机制待更进一步探索。 变化实现对基因表达的调控,例如染色质重塑。（二）另外，基于表观遗传学改变对肿瘤的治疗及转移的控制 ·664·中国肺癌杂志2009年6月第12卷第6期ChinJLungCancer,June2009,Vol.12,No.6 尚处于实验阶段，还需要更深入的研究使之有效地应用方法人肿瘤组织切片HE染色和