第十一章-基于靶点结构的药物分子设计.ppt

第十一章基于靶点结构的
药物分子设计【学习要求】基于靶点结构的药物设计
是指一般应用由X射线衍射、磁共振或分子模拟（同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助设计具有生物活性的化合物的过程。
基于配体结构的药物设计
是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，并根据此结构特征设计新的药物分子。以靶点结构为主的药物设计可分为三大类基于生物大分子靶点结构的药物设计方法第一节靶蛋白结构的预测蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战性的研究课题。
当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学方法和多维核磁共振技术。
蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的学科需要。
（1）目标序列与模板序列的比对；
（2）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋白的结构保守区以及相应的框架结构；
（3）目标蛋白质结构保守区的主链建模；
（4）目标蛋白质结构变异区的主链建模；
（5）侧链的安装和优化；
（6）对模建结构进行优化和评估。序列比对折叠识别（foldrecognition）从头预测（denovoprediction）活性位点的分析方法活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关靶点结合的信息对后面的全新药物设计和分子对接等都有很好的指导意义。
代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和HINT等相关程序。GRIDMCSSAdlington等应用MCSS对前列腺特异性免疫抗原（PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性最高的PSA抑制剂，其IC50为（226±10）nmol/L。HINT第二节分子对接与虚拟筛选分子对接（moleculardocking）是通过研究小分子配体与靶点生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体与靶点作用的“锁钥原理”，分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。分子对接方法的分类根据对接时配体分子的形式还可以将分子对接方法分为两种基本类型，即整体分子对接法和片段对接法。
整体分子对接法是运用特定搜索算法考察配体分子在靶点结合部位，根据评分函数找出最优结合方式。
片段对接法是将配体分子视为若干片段结构的集合，先将其中一个或几个基本片段放入结合空腔，然后在活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上最优的结合方式。1.DOCK
（1）应用程序产生一个填充靶点分子表面的口袋或凹槽的球集,整理成假定结合位点。
（2）在假定结合位点上，应用一组球集表示配体，按照匹配原则确定配体与靶点的作用位点。
（3）评价打分，DOCK支持多种评分函数，可以评价靶点活性部位与配体几何形状互补性、范德华作用和静电作用等。2.FlexX
第一步是选择配体的一个连接基团，称为核心基团；
第二步是将核心基团放置于活性部位，此时不考虑配体的其他部分；
最后一步称为构造，通过在已放置好的核心基团上逐步增加其他基团，构造出完整的配体分子。3.Affinity
第一步是应用蒙特卡罗或模拟退火法计算确定配体分子在靶点活性口袋的可能结合位置；
第二步是通过分子力学或分子动力学方法进行细致对接。DOCK分子对接步骤结合部位模拟

计算结合部分能量网格打分评价

寻找最佳匹配位置分子对接应用举例然后对打分值最高的200个化合物进行严格筛选，评价这些分子能否与酶的Asp25发生相互作用。最后发现溴哌醇具有较好的结合作用，经生物学实验测试表明，其Ki值为100mol/L，且选择性很高。高通量筛选的缺陷二、计算机虚拟筛选技术小分子三维数据库国家癌症研究所数据库ACD-3D数据库2003年MDL公司为了迎合高通量筛选而开发了数据库availablechemicalsdirectory3D-screening（ACD-SC）。该库的数据主要来自于42个商业化学品供应商的产品目录。这一数据库提供了化学品供应商所能够提供的超过200万个化合物的三维结构及相关信息。ACD-SC可以说是ACD-3D的扩展，而且所有的化合物都可以找到相关购买信息。MDLdrugdatareport3D（MDDR-3D）虚拟筛选的策略高通量筛选和虚拟筛选方法的比较举例：雌激素受体调节剂这些研究结果表明，与随机筛选相比，虚拟筛选可以成百上千倍地提高筛选效率。因此，用虚拟筛选方法进行创新药物研究无论是在提高新药研究与开发的效率，还是在获得新结构活性化合物的速度方面，均具有十分重要的意义。三、反向分子对接反向分子对接是将一个生物学活性已知的化合物与给定蛋白质数据库中的所有结合位点