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Wnt信号通路在自闭症疾病中的作用

自闭症（autism）是一种广泛性神经发育障碍性疾病，一般在3岁前发病，
主要临床症状为社会交往能力缺失、语言交流障碍、限制性重复性刻板行为，其
发病率逐年升高。Wnt信号通路对个体发育特别是神经系统发育有重要的调控作
用，不仅是调控神经细胞正常分化发育的重要通路，而且是神经发育疾病发生的
成因之一，在通路中存在任何蛋白分子的异常，都将会引起信号传递错误，导致
细胞命运的改变，进而弓I发autism等神经发育障碍疾病的发生。笔者就Wnt
信号通路在autism的研究进展进行综述。

标签：Wnt信号通路；自闭症；调控

autism的研究对于脑科学的研究发展、基因的进一步研究以及全面认识自闭
疾病具有重要意义。自从1983年我国第1例自闭症确诊以来，学者们对自闭症
的研究越来越重视。在国外1996年就有人提出：自闭症在脑神经机制的思辨模
型：海马功能障碍，杏仁核功能障碍，催产素鸦片剂（oxytocin-opiate）功能障
碍以及额叶和顶叶皮层功能障碍是解释已被确认的所有孤独症行为特征的主要
脑生理机制。《中国大陆地区自闭症儿童分析报告》（2012）中指出根据当前国际
谱表引用标准，每166名儿童中有1名患自闭症，中国自闭症儿童约为164万人，
且有逐年增加的趋势。与国外相比，我国自闭症研究较晚且进展相对缓慢。目前
治疗方法仅是对症下药，尚缺乏有效措施，预后大多较差，因此深入探讨autism
病因及发病机制，对autism防控，尤其是降低其发生率显得尤为重要。

1自闭症概述

自闭症（autism）是一种以语言障碍、社交障碍、重复刻板行为和兴趣狭隘
为主要特征的功能障碍，多见于男童，起病于婴幼儿，属于广泛性发育障碍（PDD）
中的一种特殊类型。1943年由Kanner首先报告并命名的。现公认属于广泛发育
障碍的一种亚型。一般发生在3岁以前，主要表现为儿童的社会化障碍
（socializationhandicaps）、交流障碍（communicationhandicaps）和想象障
（imaginationhandicaps）。这些患儿无法正常入托、上学、甚至将来也无法正常
工作。最近的统计数据调查表明，自闭症的发病率正逐年增高，然而自闭症障碍
的遗传模式仍不清楚，病因非常复杂，涉及多部位的等位基因和环境因素的相互
作用，目前普遍认为是遗传因素和环境因素在脑发育时的共同结果。神经管关闭
和第1批神经元发育的时间约为人胚胎发育第20～24d，此阶段证实autism形
成的关键时间窗。自闭症患者的大脑总体面积比智力正常的控制组儿童大脑体积
大2%～10%。目前还不清楚这是大脑整体还是特殊区域体积的增加。

自闭症的有些症状与精神分裂症相似。一般不伴明显的神经病学体征，无肯
定的神经病理学改变、代谢障碍和遗传标记，基因组学和代谢组学研究结果显示：
线粒体机能障碍和其对氧化磷酸化的作用可能影响自闭症的发生发展。原发性自
闭症是指病因不明，约占80%的临床病例。仅20%能找到明确的生物学因素的
则称为继发性孤独症，包括胎儿期风疹感染、药物、疱疹脑炎和脆性X综合征

等都能引起自闭症的发生。虽然部分自闭症患者可通过诊疗、实习、特殊教育等
方式改善其社交能力，融入社会生活。但是目前医学上尚无根治自闭症的确切疗
法。

2Wnt信号通路

1982年在小鼠乳腺癌发现了Wnt基因，由于此基因激活依赖小鼠乳腺癌相
关病毒基因的插入，因此，当时被命名为Intl基因，之后的研究表明，Int1基因
在小鼠正常胚胎发育中起着重要作用，且相当于果蝇的无翅（Wingless）基因，
并能够控制胚胎的轴向发育。此后大量研究也表明Intl基因在神经系统胚胎发育
中的重要性，因此人们将Wingless与Int1结合，称为Wnt基因。人Wnt基因定
位于12q13.在胚胎发育中，Wnt基因调控的重要信号传导系统即为Wnt通路。
至今为止，已经在人或鼠的基因组织中至少发现19个Wnt蛋白家族成员（例如
Wnt1、Wnt2、Wnt3、和Wnt3a，），在进化上它们都高度保守，氨基酸的长度为
350～380个氨基酸，起始为疏水信号序列，其后连接一个信号肽酶识别位点，
不含跨膜构域，并且带有一段由23～24个半胱氨基酸的几乎恒定的信号。Wnt
家族及其成员在不同系中的众多同源物多为分泌型糖蛋白，它们的功能则由于在
不同组织细胞或发育阶段而作用不同。近年来Wnt基因在哺乳类神经系统神经
管和神经嵴细胞的增殖以及对生命的调控作用已受到广泛的关注，越来越多的研
究证明Wnt信号通路在神经发生中具有非常重要的作用。

2.1Wnt信号通路的组成

目前认为主要的Wnt信号通路由以下几种蛋白构成：细胞外因子Wnt家族
分泌蛋白、特异性跨膜