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医学信息
·2292·No．82010MEDICALINFORMATION综述

达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展

田园

卫生部北京医院血液科，北京100730
【关键词】慢性粒细胞白血病;达沙替尼;伊马替尼;尼罗替尼;酪氨酸激酶抑制剂
doi:10．3969/j．issn．1006－1959．2010．08．322文章编号:1006－1959(2010)－08－2292－02

慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖疾病，在第二代TKI的有效性被证实前，对伊马替尼耐药的CML患者最常用
占全部白血病的15%～20%，成人发病率1～2/10万，以9号和22号染色体的治疗方法是增加用药剂量。一项2期研究进行了达沙替尼70mg每日两
易位t(9:22)(q34;q11)形成的费城染色体(Ph)为特征。该易位形成一种次和伊马替尼加量至800mg的相关获益对比。［12］155例慢性期CML患者入
新的融合基因(BCR－ABL)，此基因编码融合型蛋白p210，即一种活性酪氨组，这些患者在使用伊马替尼400mg/600mg每天时病情进展。将患者以2:1
酸激酶，能够导致髓系造血的异常克隆性增殖，这是导致CML的根本原的比例随机分入达沙替尼组和伊马替尼加量组。超过三分之二的患者曾接
因。［1，2］CML患者90%处于慢性期，如不治疗，则会进展至加速期，最终进入受600mg伊马替尼治疗。15个月的中期随访显示，达沙替尼组的CHR率和
急变期。［3］CCyR率更为显著。其主要分子学缓解率亦较高(16%VS4%;P=0．038)。
2001年，首个Bcr－Abl激酶抑制剂伊马替尼(商品名格列卫，Glivec)在伊马替尼治疗不能获得MCyR和伊马替尼每日600mg剂量治疗下仍进
美国获准上市，很快成为慢性期CML患者的一线治疗措施。展的患者，在使用达沙替尼治疗后获得了显著升高的MCyR率。然而，那些
一项3期随机研究显示，伊马替尼较之α干扰素和阿糖胞苷获得了细入组前曾接受伊马替尼400mg每日剂量的患者，其MCyR率在加量组和达
胞学缓解率和血液学缓解率的显著提高，无进展生存率也得到改善，然而，沙替尼组中相似(53%VS58%)。
仅有少部分患者能够达到分子学水平的疾病根除(4%)并且治疗必须长期4．加速期
维持。同时，31%的伊马替尼治疗组病人因不耐受或病情进展而不能继续在另一项开放的多国2期试验中，研究了加速期CML患者。达沙替尼
治疗。［4］并且，对于进展超出了慢性期的CML患者，此药疗效较差。经过470mg每日两次给药直到病情进展。2007年，一项针对最初107例至少随访
［］
年治疗，75%的加速期和95%的急变期患者发生耐药。［5］了8个月的患者的疗效和安全性的初步评价发表。13大多数病人(68%)伊
对伊马替尼原发无效或继发耐药病例的治疗包括增大剂量，改用新一马替尼治疗至少3年，59%患者伊马替尼治疗剂量超过每日600mg。
代酪氨酸激酶抑制剂，以及造血干细胞移植。本文主要就达沙替尼在治疗根据针对174例患者的14．1个月的中期随访的最新更新，45%获得
伊马替尼不耐受和继发耐药病例中的效力做以总结。CHR。39%的伊马替尼耐药患者获得MCyR，32%获得CCyR。12个月无进
［］
1．达沙替尼的结构和作用机制展生存率和总生存率分别为66%和82%。14必须注意到，大部分病人
达沙替尼是一种BCR－ABL蛋白抑制剂，首先，在体外，其作用比伊马(61%)未获MCyR，并且19%的患者治疗无效。无病生存曲线未进入平台
替尼强325倍。不同于伊马替尼，达沙替尼与激酶分子的活性和非活性形期，提示缓解时间可能较短暂。基于这些原因，加速期患者应考虑异基因
式都能够结合。正因为这种特点，使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变移植。
都具有活性。体外细胞模型显示，22个伊马替尼耐药的BCR－ABL突变中，5．急变期
达沙替尼对其中21个有活性，唯一的例外的是T315I突变。伊马替尼耐药第3个2期开放性试验研究了伊马替尼治疗失败和不耐受的急髓变和
的病例中BCR－ABL突变的发生率在40～90%，在CML进展期和Ph+ALL急淋变患者。8个月随访的初步分析针对74例急髓变患者和42例急淋变
［］
患者中更常见。目前已报道的ABL激酶点突变超过100种，除T315I突变患者，提示了分别仅有43%和12%的病例保留在研究中。15平均治疗时间
外，达沙替尼对其中许多突变都有临床疗效。［6］为3．4个月，针对109例MBC患者和48例LBC患者的最新更新显示，MHR
与伊马替尼相比，达沙替尼能够穿过血脑屏障，从而对中枢神经系统受在两类患者中分别为34%和35%。MCyR在MBC和LBC患者中分别为
累的CML病人可能有