造血发育调控基因在白血病中的研究进展.pdf

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造血发育调控基因在白血病中的研究进展．综述．ⅣD砒配体(Jaggedl、Jagged2、Delta—likel、Delta—like3正常造血干细胞(HSC)具有自我更新和多向分化的潜能，能在体内重建造血系统。而在病理状态下，当HSC不断地增殖但分化受阻时，就会形成白血病干细胞(LSC)，从而促进和维持了白血病的发监测和靶向治疗的研究热点。为此，笔者对最近几年被关注较多的一些造血发育调节基因，如Bmi-l、SALL4、HOX、CDX2、Evi一1及Notch等在白血病致病、监测和治疗中的研究进展进行了总结。一、Bmi一1基因Bmi．1是Polycomb家族成员，位于人染色体10p13，含有10个内含子和10个外显子，编码326个氨基酸。研究表明”J，Bmi．1是维持造血干细胞、白血病干细胞和神经干细胞功能所必需的基因。互作用参与了多种恶性肿瘤的发生和发展。血系统和神经系统的生成和发育。在正常情况下，受抑的小鼠在出生后渐进性地丧失了全部的造血功能，并出现神经系统、小脑和骨骼等组织器官的发育障碍H剖。Park等。列进一步证明，Bmi一1表达受抑的小鼠其胎肝HSC的自我更新能力发生障碍，胎肝产由于HSC的缺乏最终失去了骨髓重建功能。有趣的是，当Bmi．1再次转基因到Bmi．1表达受抑的小鼠肝细胞后，小鼠肝细胞和HSC开始重新表达髓重建能力。作为Polycomb家族的一个成员，了与细胞衰老相关的基因p16INK4a的转录活性。以通过调节细胞周期来调节造血干细胞的自我更新2．Bmi一1基因与血液恶性肿瘤：Bmi一1基因高表达于人类和小鼠急性粒细胞白血病(AML)各亚型中，尤其在急性髓细胞白血病微分化型(M。)中，发现Bmi一1阴性表达的白血病细胞不能使受体小鼠发生白血病，而将Bmi-1重新转基因到Bmi．1阴性表达的白血病细胞中，可完全恢复白血病干细胞的致癌能力。这提示，Bmi一1基因是维持白血病干细胞自我更新能力的必需因子，Bmi—l基因缺失使白血病干细胞的增殖能力下降。在慢性粒细胞白血病(CML)的研究中发现¨1。，当Bmi．1基因表达受到抑CML细胞发生凋亡。Mihara等1123通过对51例骨髓AML(MDS—AML)患者中CD；细胞表达Bm／一l的分析，证明Bm／一1可用于监测MDS的发生发展和预后判断。二、Notch基因Notch是一组跨膜受体，其基因有4种亚型，包括Notchl—Notch4，分别编码4种Notch受体蛋白，定位于染色体9q34、lpl3～p11、19p13．2～p13．1和6p21．3。Notch信号传导通路由Notch受体(1—4)、和眈玩一like4)和细胞内效应分子DNA结合蛋白3等病理生理过程中起到重要作用，是造血细胞发育和分化过程中重要的调节基因【13。15Notch3异常表达是诱导急性T淋巴细胞白血病(T—ALL)发生的原因之一。在T—ALL患者中发现体异位导致定位在第9号染色体上的Notchl基因B基因的增强子和启动子发生融合[1引。研究表崔巍郭野生[1引。许多调节造血干祖细胞发育的基因在白血病的发生发展过程中起到重要的作用，成为白血病同时，作为一种原癌基因，Brai一1通过与癌基因的相1．Bmi．1基因与正常造血发育：Bmi—l参与了造Bmi·1高表达于HSC和神经干细胞中，Bmi一1表达生的HSC明显下降，尽管发现这种小鼠由于产生多能祖细胞而暂时恢复了造血功能，但在8—10周后，Bmi一1，进而，HSC的自我更新能力增强并改善了骨Bmi一1通过抑制INK4a／ARF基因位点，显性负调节这提示，在‘干／祖细胞发育早期，有活性的Bmi—l可能力‘8|。Bmi-1处于相对高水平的表达归】。Vonlanthen等[10】制时，多种促凋亡基因如BA、TRADD、CASPS,p16．INK4、BRCA2、Notch4和Writ一88表达明显增强，并促进了异常增生综合征(MDS)和继发于MDS的组成。Notch基因在器官发生、细胞发育及肿瘤发生1．Notch基因与淋巴细胞白血病：Notchl～t(7；9)(q34；q34．3)染色体异位现象，t(7；9)染色断裂，使Notchl胞内段的编码区与T淋巴细胞受体作者单位：100730中国医学科学院北京协和医院检验科I)OI：10．3760／cm＆j．iSSrL通信作者：崔巍，电子信箱：[e-mail]1009-9158．2009．01．004J。
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相应的配体Jaggedl和Jagged2。舳砒信号通路被生堡捡坠匿堂盘盍呈Q鲤生!旦筮22鲞筮!翅￡b也』!坐丛鲤：地坚!翌!Q塑。y些丝：坠!明‘15-16]，25％～30％的儿童T—ALL患者存在异二聚体区突变，10％一15％存在PEST区截短的移码突变，15％～20％同时