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肿瘤分子靶向治疗的进展及问题

100021北京中国医学科学院肿瘤医院储大同

关键词肿瘤；分子靶向治疗；研究进展

中图分类号：R730.51文献标识码：A文章编号：1009-0460（2006）01-0001-06
如果有人告诉你当代晚期结肠癌的治疗水平已经比5年前提高4-5倍，外行人可能认为这是天方夜谭。
但是，在生物高科技技术快速发展的今天，这却是真真切切的事实。
回顾药物的发展史，肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物。虽
然继蒽环类（阿霉素、表阿霉素）、铂类（顺铂、卡铂）之后又有很多强有力的化疗药物如泰素、泰索帝、
开普拓、草酸铂、健择等问世并在各个不同的癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞
和正常细胞的药物，临床应用受到诸多因素的限制。
进入二十一世纪的今天，分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）已经不再是一个新名词。科学
家们在不断探索癌症的分子生物学发病机理时，就意识到如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力的
打击，将会大大改善治疗效果，引发抗癌治疗理念的变革。最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中取
得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。把癌症的治疗推向了一个前所未有
的新阶段。
一、分子靶向治疗的种类
分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变
为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为
肿瘤治疗指明了新的方向。
根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：
1．小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；
埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；
2．抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；
3．抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；
4．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；
5．血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；
6．抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；
7．IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；
8．mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；
9．泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；
10．其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
二、靶向治疗成功的范例
靶向治疗最成功的范例，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是当之无愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择
性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。无论在CML的慢
性期、进展期还是急变期，伊马替尼都已显示出令人信服的治疗效果，给CML的治疗带来了强大的冲击。
Kantarjian等对慢性期患者在IFN治疗失败后再给予伊马替尼补救治疗，所获近期结果细胞遗传学缓
解率为60%，其中完全缓解者达40%，预计18个月的无进展生存率（PFS）和生存率分别是89%和95%
（NEnglJMed346:645-652，2002）。经接近四年的随访后，对细胞遗传学缓解率（CyR）、4年生存
率、预后指标等问题进行了分析。在总计261例患者中，256例可评价疗效。到最后一次随访结束，仍有
230例（88%）患者存活，196例（75%）仍处于慢性期。伊马替尼治疗的主要细胞遗传学缓解率是73%，
完全缓解率（CCyR）是63%。即使是伊马替尼治疗两年后，累积的主要CyR和CCyR仍然保持继续上升
的趋势。四年累计的主要和完全分子生物学缓解率分别是43%和26%。预计的四年PFS为80%，生存率
为86%。这一结果在2004年10月的《Blood》杂志中已做了详细的报道。
伊马替尼在胃肠间质肉瘤（GIST）─这一高度化放疗抗拒的实体瘤中的作用也是令人瞩目的。DemetriGD
等在一多中心研究中报告：147名晚期GIST经治疗后，在可评价的140名病人中有79名获得PR（53.7%），
41名获得SD（27.9%），共有81.6%的病人临床受益，88%的病人已存活一年以上(NEngJMed,
347:472-480,2002)。这些结果均说明，由于以分子靶向性治疗为基础，伊马替尼在对软组织肉瘤的治疗
上取得了以往历史上从未达到的优秀成绩。
Bevacizumab(Avastin)系针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。2003年美国Duke大
学HerbertHurwitz等报告了Bevacizumab治疗晚期大肠癌疗效显著，引起高度关注。该随机II