普通口服固体制剂溶出曲线测定及比较指导原则.pdf

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附件2
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较
指导原则
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体
制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

一、背景
固体制剂口服给药后,药物的吸收取决于药物从制剂中的溶
出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等,因
此,药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批
间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致
性等。
普通口服固体制剂,可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多
条溶出曲线相似性的方法,评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相
似并不意味着两者一定具有生物等效,但该法可降低两者出现临
床疗效差异的风险。

二、溶出试验方法的建立
溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和

区分力。可参考有关文献,了解药物的溶解性、渗透性、pKa常
数等理化性质,考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试
验条件,确定适宜的试验方法。

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〔一溶出仪
溶出仪需满足相关的技术要求,应能够通过机械验证及性能
验证试验。必要时,可对溶出仪进行适当改装,但需充分评价其必
要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法,一般桨法选择50—75转/分
钟,篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中,
转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说
明。
〔二溶出介质
溶出介质的研究应根据药物的性质,充分考虑药物在体内的
环境,选择多种溶出介质进行,必要时可考虑加入适量表面活性
剂、酶等添加物。
1.介质的选择

应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度,推荐绘制药
物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下,推荐

选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察,如选择pH
值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的
药物,可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用
的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。

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当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时,应提供充分的依
据。水可作为溶出介质,但使用时应考察其pH值和表面张力等
因素对药物及辅料的影响。
2.介质体积

推荐选择500ml、900ml或1000ml。
〔三溶出曲线的测定
1.溶出曲线测定时间点的选择
取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、
90、120分钟,此后每隔1小时进行测定。
2.溶出曲线考察截止时间点的选择
以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。
〔1连续两点溶出量均达85%以上,且差值在5%以内。

一般在酸性溶出介质<pH1.0—3.0>中考察时间不超过2
小时。

〔2在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。
〔四溶出条件的优化
在截止时间内,药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到
85%时,可优化溶出条件,直至出现一种溶出介质达到85%以上。
优化顺序为提高转速,加入适量的表面活性剂、酶等添加物。

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表面活性剂浓度推荐在0.01％—1.0%<W/V>范围内依次
递增,特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使
用人工胃液和人工肠液。
〔五溶出方法的验证
方法建立后应进行必要的验证,如：准确度、精密度、专属
性、线性、范围和耐用性等。

三、溶出曲线相似性的比较
溶出曲线相似性的比较,多采用非模型依赖法中的相似因子

〔f2法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出

量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片〔粒

的均值。

计算公式：

R为t时间参比样品平均溶出量；
t
T为t时间受试样品平均溶出量；
t
n为取样时间点的个数。

〔一采用相似因子〔f法比较溶出曲线相似性的要求
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相似因子〔f法最适合采用3—4个或更多取样点且应满足
2
下列条件：
1.应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲
线进行测定。

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2.两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以
溶出量等分为原则,并兼顾整数时间点,且溶出量超过85%的时
间点不超过1个。
3.第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%,自第
2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。
〔二溶出曲线相似性判定标准

1.采用相似因子〔f法比较溶出曲线相似性时,一般情况下,
2
当两条溶出曲线相似因子〔f数值不小于50时,可认为溶出曲线
2
相似。
2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于
85%时,可认为溶出曲线相似。

四、其他
〔一溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂。

〔二当溶出曲线不能采用相似