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抑制乳腺癌细胞增殖及诱导凋亡研究.pdf

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·３３０·中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０１４Ｍａｒ；３０（３）：３３０～５ 网络出版时间：２０１４－２－２４１３：４３网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０１４０２２４．１３４３．００９．ｈｔｍｌ 蛋白酶体抑制剂ＹＳＹ０１Ａ不依赖ＮＦκＢ通路 抑制乳腺癌细胞增殖及诱导凋亡研究 张梅１，３，袁霞１，徐波１，冉福香１，吴军１，葛泽梅２，李润涛２，崔景荣１ （北京大学药学院１．天然药物及仿生药物国家重点实验室、２．化学生物学系，北京１００１９１； ３．新疆石河子大学药学院药理系，新疆石河子８３２０００） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１４．０３．００９ＹＳＹ０１Ａ抑制细胞内外蛋白酶体的活性，其中对ＣＴＬ的抑 文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０１４）０３－０３３０－０６制作用最强，对ＴＬ的作用比ＰＳ３４１强３４倍；ＭＣＦ７对 中国图书分类号：Ｒ３２９．２４；Ｒ３２９．２５；Ｒ７３７．９０２．２；Ｒ９７７３ＹＳＹ０１Ａ最敏感，且比ＰＳ３４１敏感性高；ＹＳＹ０１Ａ以时间依赖 摘要：目的研究ＹＳＹ０１Ａ对乳腺癌的增殖抑制作用及其抗性诱导细胞凋亡，与对照组比较，差异均有显著性（Ｐ＜ 癌机制。方法荧光底物法检测蛋白酶体活性；蛋白酶体荧００５）。ＹＳＹ０１Ａ增加ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ、ＰＩκＢα、ｗｔｐ５３、Ｂａｘ、ｅｎｄｏｎｕ 光探针法研究ＹＳＹ０１Ａ与蛋白酶体β催化亚基结合；ＡｎｎｅｘｃｌｅａｒｓｅＧ蛋白表达，减少ＩκＢα、ＢｃｌｘＬ、ＸＩＡＰ水平，不影响 ｉｎＶＦＩＴＣ、ＪＣ１探针检测ＹＳＹ０１Ａ对细胞凋亡和线粒体膜电ＮＦκＢ表达。结论ＹＳＹ０１Ａ是新蛋白酶体抑制剂，具有较 位的影响；用蛋白免疫印迹法检测细胞内的蛋白表达。结果强的抑制ＭＣＦ７细胞增殖的作用，抗癌机制与诱导细胞凋 亡有关。 收稿日期：２０１３－１１－０７，修回日期：２０１３－１２－０５ 基金项目：国家科技部“重大新药创制”科技专项基金（Ｎｏ关键词：蛋白酶体；抑制剂；增殖；凋亡；ＮＦκＢ；乳腺癌 ２００９ＺＸ０９３００１０）；国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ ８１１７２９１５）ＰＳ３４１（硼替佐米，万珂）于２００３年被美国ＦＤＡ 作者简介：张梅（１９７５－），女，博士，副教授，研究方向：分子肿瘤 批准用于多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗［１］，该蛋白 药理学，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｘｔ６８＠１６３．ｃｏｍ； 酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体中的ＣＴＬ（β５／ 崔景荣（１９５２－），女，教授，博士生导师，研究方向：抗肿 ［２］ 瘤药物筛选和分子肿瘤药理学，通讯作者，Ｔｅｌ：０１０β５ｉ）、ＰＧＰＨ（β１／β１ｉ）和ＴＬ（β２ｉ）位点引起细 ［３］ ８２８０２４６７，Ｅｍａｉｌ：ｊｒｃｕｉ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｏｍ胞周期阻滞和细胞凋亡而产生抗肿瘤作用，但同 Ｏｎａｃｅｌｌｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｍｅｄｉａｔｅｄｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆＤＮＡｉｎｔｏｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌ ＧＡＯＦｅｉｙａｎ，ＺＨＡＮＧＭｉａｏｍｉａｏ，ＸＵＸｉｎｇｒａｎ，ＷＵｊｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＥｎｑｉ，ＦＵＡｉｌｉｎｇ （ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４００７１６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＡｉｍＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｗｈｅｔｈｅｒａｎｏｖｅｌｐｅｐｃｅｎｃｅｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．ＲｅｓｕｌｔｓＩｎｖｉｔｒｏｓｔｕｄｙｒｅｓｕｌｔｓ ｔｉｄｅＲＤＰ，ｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｒａｂｉｅｓｖｉｒｕｓｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｈａｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｏｎｌｙｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ ｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｍｅｄｉａｔｉｎｇｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＤＮＡｉｎｔｏｔｈｅｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｓｒａｔｈｅｒｔｈａｎｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌｃｅｌｌｓ．Ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｃｅｌｌｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＦｉｒｓｔｌｙ，ｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓｖｉｖｏｓｔｕｄｙｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｉｎｔｅｒｅｓｔｐｒｏｔｅｉｎｓｗｅｒｅ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎａｓｓａｙａｎｄｃｉｒｃｕｌａｒｄｉｃｈｒｏｉｓｍ（ＣＤ）ｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｏｆＲＤＰ／ｐＤＮＡｔｒｅａｔｅｄ ｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄｏｐｔｉｍａｌｒａｔｉｏｏｆｍｉｃｅ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＲ