一种西咪替丁的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113200918A(43)申请公布日2021.08.03(21)申请号202110512438.8(22)申请日2021.05.11(71)申请人石家庄市普力制药有限公司地址051530河北省石家庄市赵县新寨店工业区(72)发明人秦晓辉史兰香张之奎秦建辉刘胜昔杨旭翠秦正浩秦少博(51)Int.Cl.C07D233/64(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种西咪替丁的制备方法(57)摘要本发明公开了一种西咪替丁的制备方法。该制备方法采用以下步骤：(1)在碱存在下，2‑(4‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙胺盐酸盐与CS2缩合，并在脱硫试剂作用下，制备中间体(I)；(2)中间体(I)与一甲胺反应，制备中间体(II)；(3)在脱硫试剂存在下，中间体(II)与氰胺胺化，制得西咪替丁。CN113200918ACN113200918A权利要求书1/1页1.一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：并且，其制备方法包括以下步骤：(1)在碱存在下，将2‑(5‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙胺盐酸盐加入有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10‑15℃，滴加CS2，滴加完毕，室温反应0.5‑1h，再在一定温度下，加入脱硫试剂，搅拌反应0.5h，再在室温反应4‑6h。后处理，制得中间体(I)。(2)中间体(I)加入到质量分数60‑70％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液，40‑50℃反应2‑3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品。乙醇重结晶，制得中间体(II)。(3)中间体(II)加入到乙醇与水的混合溶剂中，在室温下，加入脱硫试剂，搅拌反应0.5h，加入氰胺，室温反应4‑5h，过滤，滤液减压蒸干，回收乙醇，得粗品，乙醇重结晶，制得西咪替丁。2.如权利要求1所述的一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为Et3N，K2CO3,Na2CO3,NaOAc中的至少一种；所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和氯仿，所述的有机溶剂与水的体积比为4:1‑3:1；所述脱硫试剂为对甲苯磺酰氯，氯化亚铁，硫酸铁，硫酸铜中的至少一种；所述2‑(5‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙胺盐酸盐、CS2、碱和脱硫试剂的投料摩尔比为1：1.05‑1.2：3.3‑3.6：1.2‑1.4；所述加入脱硫试剂的温度为10℃‑室温；所述后处理是指：Et3N为碱，所述后处理过程为：反应液过滤，滤液用6N盐酸调pH2‑3，分出有机层，水相用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得中间体(I)，水相碱化后，蒸馏回收Et3N；K2CO3,Na2CO3,NaOAc为碱，所述后处理过程为：反应液过滤，分出有机层，水相用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得中间体(I)。3.如权利要求1所述的一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体(I)与一甲胺的投料摩尔比为1：1.5‑2.5。4.如权利要求1所述的一种西咪替丁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述中间体(II)、氰胺和脱硫试剂的投料摩尔比为1：1.05‑1.1：0.7‑1.05；所述乙醇与水的体积比为3:1‑4:1；所述脱硫试剂为硫酸铁、氯化铁和硫酸锰中的至少一种。2CN113200918A说明书1/4页一种西咪替丁的制备方法技术领域[0001]本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种西咪替丁的制备方法。背景技术[0002]西咪替丁是目前应用最广泛的治疗溃疡疾病的药物，近百个国家应用。但现有西咪替丁生产技术会产生大量的具有恶臭气味的甲硫醇，造成环境污染。尽管生产企业采用了甲硫醇碱吸收、尾气燃烧的处理方法，但环境污染仍然存在。另外，西咪替丁的生产收率也偏低。因此，开发无环境污染的、收率高的西咪替丁制备方法有重要意义。发明内容[0003]本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种西咪替丁的制备方法，该制备方法对环境污染小，操作简便，收率高，成本低。[0004]本发明的西咪替丁的制备方法，其合成路线如下：[0005][0006]并且，其制备方法包括以下步骤：[0007](1)在碱存在下，将2‑(5‑甲基咪唑‑4‑基)甲基硫乙胺盐酸盐加入有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌，反应液冷至10‑15℃，滴加CS2，滴加完毕，室温反应0.5‑1h，再在一定温度下，加入脱硫试剂，搅拌反应0.5h，再在室温反应4‑6h。后处理，制得中间体(I)。[0008](2)中间体(I)加入到质量分数60‑70％的乙醇水溶液中，搅拌，加入质量分数40％的一甲胺溶液，40‑50℃反应2‑3h，减压浓缩，降温析晶，得粗品。乙醇重结晶，制得中间体(II)。[0009](3)中间体(II)加入到乙醇与水的混合