一种从含D-缬沙坦的缬沙坦母液中回收L-缬沙坦的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113264891A(43)申请公布日2021.08.17(21)申请号202110549100.X(22)申请日2021.05.26(71)申请人珠海润都制药股份有限公司地址519090广东省珠海市金湾区三灶镇机场北路6号(72)发明人范志雄周文祥游学海彭定良祁红林(51)Int.Cl.C07D257/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种从含D-缬沙坦的缬沙坦母液中回收L-缬沙坦的方法(57)摘要本发明提供了一种从含D‑缬沙坦的缬沙坦母液中回收L‑缬沙坦的方法，将缬沙坦母液、甲醇混合一起后控温滴加硫酸或氯化亚砜，升温反应，反应完成后加入水洗涤，分层得到有机层。将有机层浓缩至干，加入酯类和醚类的混合溶剂进行加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦甲酯粗品。将缬沙坦甲酯粗品在酯类溶剂中打浆，过滤去除缬沙坦甲酯异构体。将滤液加入碱液中水解调酸，得到缬沙坦。分层得到有机层，将有机层进行浓缩，浓缩后加入乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，过滤得到缬沙坦湿品，烘干得到的缬沙坦。该方法能够将异构体含量高的缬沙坦母液中的缬沙坦异构体杂质除去，最终得到光学纯度高的缬沙坦，同时防止资源的浪费，保护环境。CN113264891ACN113264891A权利要求书1/1页1.一种从含D‑缬沙坦的缬沙坦母液中回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，包括：A.将浓缩后的缬沙坦母液与甲苯、甲醇混合，控温滴加硫酸，升温后反应，反应完全后加入水洗涤，分层得到有机层；B.将有机层浓缩至干，加入酯类和醚类的混合溶剂进行加入溶清，降温析晶后过滤得到缬沙坦甲酯粗品；C.将缬沙坦甲酯粗品在酯类溶剂中，一定温度下打浆，过滤除去D‑缬沙坦甲酯异构体；D.将滤液加入碱液中水解再酸化，得到L‑缬沙坦，分层得到有机层，将有机层进行浓缩，浓缩后加入乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，过滤得到L‑缬沙坦湿品，烘干得到L‑缬沙坦。2.根据权利要求1中所述的回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，所述步骤A中的缬沙坦母液是浓缩的非常干的状态；所述步骤A中的控温温度为20℃±2℃；所述步骤A中的升温温度为30℃~80℃；所述步骤A中的反应时间为0.5~10小时。3.根据权利要求1中所述的回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，所述步骤B中的酯类为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯中的一种或两种；所述步骤B中的醚类为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种。4.根据权利要求3中所述的回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，所述步骤B中混合溶剂中酯类溶剂和醚类溶剂的质量比为(1~2):5，混合溶剂与缬沙坦母液中缬沙坦的质量比为(4~2):1。5.根据权利要求1中所述的回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，所述步骤C中的酯类为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯中的一种或两种；所述步骤C中的温度为30℃~60℃；所述步骤C中的打浆时间为2~7小时。6.根据权利要求5中所述的回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，所述酯类溶剂与缬沙坦母液中缬沙坦的质量比为（4~2）：1，所述步骤C中的打浆转速为150~400r/min。7.根据权利要求1‑5任一项所述的回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，所述缬沙坦母液中D‑缬沙坦的含量为10%以上，优选为40%以上，更优选为45%以上。8.根据权利要求7中所述的回收L‑缬沙坦的方法，其特征在于，所述缬沙坦的收率为40%以上，光学纯度≥99.5%，异构体≤0.5%。2CN113264891A说明书1/4页一种从含D‑缬沙坦的缬沙坦母液中回收L‑缬沙坦的方法技术领域[0001]本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种缬沙坦母液中回收缬沙坦的方法。背景技术[0002]缬沙坦是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。它的化学名为[(L)‑N‑(1‑戊酰基)‑[4‑[2‑(1H‑四氮唑‑5‑基)苯基]苄基]‑L‑缬氨酸]，该分子结构中存在一个手性中心，具有一对对映异构体，目前，L‑缬沙坦是上市药用的单一对映异构体，主要是由于L‑对映体的药物活性远高于D‑对映体，因此在缬沙坦合成过程中要将D‑缬沙坦去除。[0003]目前，在缬沙坦合成过程中，为了达到药典标准的质量要求，通常采用多次结晶的方式来得到合格的缬沙坦原料药，由此产生的缬沙坦母液中通常既含有L‑缬沙坦也含有D‑缬沙坦，还有其他的杂质，现有技术中尚无有效的方法回收该缬沙坦母液中的L‑缬沙坦，造成资源的极大浪费。本发明首次提出了一种含异构体的缬沙坦母液中L‑缬沙坦的方法，所述方法不仅适合异构体含量低的缬沙坦母液中L‑缬