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线粒体相关疾病蛋白质组学研究进展

【关键词】线粒体；疾病；蛋白质组学

【摘要】作为后基因时代的一门新学科，蛋白质组学研究技术为线粒体
蛋白质组的研究提供了有力的支持，使得从整体上研究线粒体蛋白质组在生理、病
理过程中的变化成为可能.本文回顾了近年来国外学者应用蛋白质组学研究方法揭
示相关疾病线粒体蛋白质存在相应的变化，以及通过对线粒体蛋白质组的研究去发
现线粒体蛋白质在疾病发生发展中的作用，从而为寻找与疾病密切相关的疾病特异
性蛋白提供线索.

【关键词】线粒体；疾病；蛋白质组学

0引言

二十一世纪初，人类基因组计划基本完成.生命科学研究步入了后基因时
代，其核心便是蛋白质组研究.蛋白质组被定义为：一种细胞、组织或完整的生物
体所拥有的全套的蛋白质.这是一个整体的、动态的概念.而蛋白质组学是研究这
些成分在指定时间或特定环境条件下的表达.因为蛋白质是我们理解细胞功能和疾
病过程的核心，如果在蛋白质组学方面没有共同的努力，基因组学的成果将不会成
为现实.蛋白质组学现在被认为是一个在诊断和发现伴随细胞器变化的复杂疾病的
强有力的工具.迅速发展的蛋白质组学也推动了线粒体蛋白质组的研究发展.

近年来国外学者应用蛋白质组学研究方法揭示相关疾病线粒体蛋白质存在相应
的变化，并通过对线粒体蛋白质组的研究去发现线粒体蛋白质在疾病发生发展中的
作用，从而为寻找与疾病密切相关的疾病特异性蛋白提供线索.现就近年来，相关
疾病线粒体蛋白质组的研究进展作一综述.

1线粒体相关疾病蛋白质组学研究

线粒体是真核细胞中最复杂和最重要的细胞器之一，哺乳动物除成熟红细
胞外，线粒体普遍存在于有氧呼吸的真核细胞的细胞质中.它是细胞内的能量供应
中心，与氧自由基生成有关.线粒体在脂肪酸代谢、嘧啶生物合成、体内钙平衡，
以及细胞信号传导中起着主要作用.同时，线粒体也是人类“另一”个来源于母系
基因组的所在地.许多细胞进程，如凋亡、老化以及多种疾病病理学机制(包括
癌、肌病、糖尿病、肥胖、老化、特别是神经退行性疾病等)都与线粒体功能障碍
或突变有关［1-2］.在人类线粒体中约有1500个蛋白质［3］，其中已经有600
多种蛋白质被鉴定出来.如果能鉴定出大部分，甚至全部蛋白质那将是非常宝贵的
资源.蛋白质组学技术为研究线粒体疾病和线粒体功能失调，为寻找疾病诊断的标
志物，探索药物作用靶点提供了必不可少的手段.成为临床、基础研究的热点.

1.1神经系统疾病
1.1.1神经退行性疾病帕金森病：是一种中老年人常见的运动障碍疾病，
以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征［4］.目前，导致黑
质多巴胺能神经元变性缺失的确切发病机制尚不完全清楚，但是已经知道线粒体功
能障碍在其中起了重要作用.采用定量蛋白质组学技术和同位素编码标记物方法，
Jin等［5］对使用1甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）辅以二丙苯磺胺
（probenecid）处理5wk的慢性帕金森病小鼠和对照小鼠，进行了二组间黑质线
粒体蛋白表达谱的差异表达比较.辨别出超过300个蛋白点.比较处理组和对照组
中这些蛋白点，发现超过100个蛋白点在处理组中有量上的显著变化，经鉴定其中
有一个蛋白质为：DJ1，它的突变与家族性帕金森病有关.采用蛋白印记分析和免
疫组化方法得出，其在黑质的分布与鼠细胞内包涵体形成有关.包涵体如同帕金森
患者中的路易小体.这一结果说明DJ1不仅与α突触核蛋白同时聚集在多巴胺能
神经元中，还存在于经MPTP/prob处理的小鼠细胞包涵体内.这一结果表明：在线
粒体功能缺陷和帕金森病患者路易小体的形成中，DJ1可能起了重要作用.

阿尔茨海默病：是老年人中常见的神经系统变性疾病.日益增多的证据表
明新陈代谢异常和氧化应激所致线粒体功能缺陷与阿尔茨海默病相关.David等［
6］采用蛋白质组学技术对阿尔茨海默病的P301LTau转基因小鼠的蛋白质表达谱
进行分析发现，主要是与新陈代谢相关的蛋白：包括线粒体呼吸链复合物组成部
分、抗氧化剂酶、突触蛋白等都有改变.随后的功能分析提示，Tau蛋白和β淀
粉样蛋白对线粒体损伤有协同作用.

1.1.2家族性肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症是运动神经元疾病最常
见的类型，肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经变性疾病，特征是运动神经元的不
断死亡.大约10%的肌萎缩侧索硬化症患者是家族遗传病例.肌萎缩侧索硬症已被
公认与铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/Znsuperoxidedismutasegene，SOD1）基因
突变有关，其在家族性遗传性病例中占20%.至今已有超过90种基因突变类型被
发现.不断积累的研究证据表明，在家族性肌萎缩侧索硬化症的病因学中线粒体功
能障碍和细胞凋亡的激活起了重要作用.但是很少知道哪个SOD1基因突变导