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化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。小分子靶向药

物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、

多发性骨髓瘤等。本文对小分子靶向治疗药物做一综述。

小分子靶向治疗药物简介

一、受体酪氨酸激酶抑制剂

作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一

类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。

如图2,作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外

结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。当RTKs

与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸

化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长

与分化的作用。

图2受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径

按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因

子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子

受体家族、血管内皮生长因子受体家族。

受体酪氨酸激酶抑制剂：

小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。当TKI进

入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs的磷酸化，阻止激

酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。

从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多

条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。

目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。第一代为单靶点酪氨酸激酶抑
制剂，如吉非替尼、厄洛替尼

表已上市的酪氨酸激酶抑制剂
分类品名靶点作用特点

单靶伊马替尼Abl-Bcr（非受体酪氨酸单靶点，出现了耐药性问题。达沙替尼和尼洛替
占激酶）尼可以克服伊马替尼耐药
八、、
吉非替尼EGFR

厄洛替尼EGFR

多靶索拉非尼VEGFR-2,3，PDGFR，多靶点，既抑制肿瘤细胞的增殖，又抑制了肿瘤
占Raf，Flt-3血管的形成。
八、、
达沙替尼PDGFR，Bcr-Abl，Src，
c-kit
舒尼替尼VEGFR，PDGFR，Flt-3，c-kit

拉帕替尼EGFR，HER2

尼洛替尼PDGFR，Bcr-Abl，c-kit

帕唑帕尼VEGFR-1,2,3，PDGFR-a,
3，c-kit

凡德他尼EGFR、VEGFR、Ret
注：EGFR:表皮生长因子受体，属HER家族；
VEGFR:血管内皮生长因子；
PDGFR:血小板衍生因子；
HER2:HER家族的一种受体；
Abl-Bcr:—种非受体酪氨酸激酶；
Raf:酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；
Flt-3:
Src：一种非受体酪氨酸激酶；
c-kit:
Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体

吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编

码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。厄洛替尼为EGFR酪氨酸

激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为10%左右。

酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题，一是耐药性的出现，二是肿瘤通常

有一条以上的激酶通路被激活，信号通路存在交叉和代偿。因此，研究人员开发出第二代酪

氨酸激酶抑制剂，包括：凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼，

它们对伊马替尼耐药的白血病有一定的治疗效果。

二、非受体酪氨酸激酶抑制剂

和RTKs不同，nrRTKs不与配体结合，但是当其他受体与配体结合后，nrRTKs

将被激活，后者再激活下游的信号转导途径，诱导类似RTKs的反应。nrRTKs
能够促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤发生和发展。与细胞生存和增殖相关的

nrPTK有Src家族，如Src、Abl、Lck等,以及其他酪氨酸激酶，如JAK、FAK和Ack等。

图3非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）的胞内信号转导途径
首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂一一伊马替尼，为Abl-Bcr蛋白激酶抑

制剂，主要用于慢性粒细胞白血病。其他多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂也可以作用于由非受

体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导通路，如达沙替尼除作用于PDGFR外，也作用于Bcr-Abl

和Src。尼洛替尼除作用于PDGFR外，也作用于Bcr-Abl（参表）。

三、Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路阻滞剂

如图2、3所示，酪氨酸激酶的激活将引发下游信号通路的启动。其中Ras/MAPK通

路是研究最多的一种，除此之外还有PI3K等通路。

Ras/MAPK通路是调控细胞增殖和细胞生存过程的信号通路，可以由EGF、

PDGF和IG