一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113968781A(43)申请公布日2022.01.25(21)申请号202111331710.9(22)申请日2021.11.11(71)申请人上海吉奉生物科技有限公司地址201512上海市金山区金山卫镇秋实路688号A大楼A2(72)发明人徐红岩马敬祥(74)专利代理机构上海浦东良风专利代理有限责任公司31113代理人张劲风(51)Int.Cl.C07C51/367(2006.01)C07C59/48(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种(S)-2-羟基-3-邻甲基丙酸的合成方法(57)摘要本发明涉及一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法。主要解决现有(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸合成需要使用毒性原料且不易放大生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：在1,4‑二氧六环和水的混合溶液中，2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐和稀硫酸、亚硝酸钠重氮化反应，生成目标化合物1：，作为苯丙氨酸的衍生物，(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸可以用于改善多肽物质的生活活性；作为α‑羟基羧酸，(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸具有保湿作用，可使皮肤光滑、柔软、富有弹性，广泛应用于化妆品中。CN113968781ACN113968781A权利要求书1/1页1.一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法,其特征是：包括以下步骤：在1,4‑二氧六环和水的混合溶液中，2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐和稀硫酸、亚硝酸钠重氮化反应，生成目标化合物1；合成线路如下：。2.根据权利要求1所述的一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法，其特征是：所述亚硝酸钠需要滴加。3.根据权利要求1所述的一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法，其特征是：所述反应室温过夜。4.根据权利要求1所述的一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法，其特征是：所述稀硫酸加入量为1M。5.根据权利要求1所述的一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法，其特征是：所述化合物1粗产品利用石油醚和乙酸乙酯混合液打浆纯化。6.根据权利要求1所述的一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法，其特征是：石油醚和乙酸乙酯体积比为3:1。2CN113968781A说明书1/2页一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法技术领域[0001]本发明涉及到(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法。作为苯丙氨酸的衍生物，(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸可以用于改善多肽物质的生活活性；作为α‑羟基羧酸，(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸具有保湿作用，可使皮肤光滑、柔软、富有弹性，广泛应用于化妆品中。背景技术[0002]α‑羟基酸是一类小分子物质，可被皮肤迅速被吸收，具有很好的保湿作用；也可以引起角质脱落和角质溶解，对干性皮肤、去除皱纹和斑点有显著的改善作用，可使皮肤变得光滑、柔软、富有弹性，广泛用于化妆品中。[0003]作为α‑羟基酸，(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成已经有报道，其方法是利用氰化物先合成α‑羟基酸的消旋体，然后利用腈水解酶拆分得到。[0004]其缺陷是需要使用毒性原料，且产物需要色谱柱纯化。发明内容[0005]本发明的主要目的是提供一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法，主要解决现有(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸合成需要使用毒性原料且不易放大生产的技术问题。[0006]本发明技术方案为：一种(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：在1,4‑二氧六环和水的混合溶液中，2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐和稀硫酸、亚硝酸钠重氮化反应，生成目标化合物1；合成线路如下：。[0007]进一步，2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐溶于1,4‑二氧六环和1M稀硫酸的水溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，经过室温过夜反应，得到目标化合物1。粗产品的利用石油醚和乙酸乙酯（体积比3:1）混合液打浆纯化。[0008]本发明的有益效果是：本发明在研究中发现利用2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐作为起始原料，经过重氮化反应，可以得到构型不变的(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸；起始原料2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐，可以通过根岸（Negishi）反应、脂水解和脱去叔丁氧羰基得3CN113968781A说明书2/2页到，并可以放大生产。和已经报道的方法相比，本发明避免了使用氰化物和腈水解酶，产物无需色谱柱纯化，适合于(S)‑2‑羟基‑3‑邻甲基丙酸的放大生产。具体实施方式[0009]步骤1在1L的三口反应瓶中，分别加入2‑甲基‑L‑苯基丙氨酸盐酸盐（60.1g，0.28mol），1,4‑二氧六环（150mL）和1M稀硫酸水溶液（150mL）。在冰浴冷却下，滴加亚硝酸钠水溶