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线粒体在肺纤维化发病机制中的作用及进展

肺间质纤维化(简称肺纤维化)是最常见的肺间质疾病,也是呼吸系统最严重
疾病之一。目前认为氧化应激和细胞凋亡是肺纤维化的主要发病机制。氧化应激
是指活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)和活性氮(reactivenitrogenspecies,RNS)
造成的氧化损伤。即当自由基的产生过多或体内抗氧化系统出现故障,体内氧自
由基代谢就会出现失衡,自由基蓄积过多,攻击机体,导致可能的损害。

线粒体在细胞能量代谢、细胞死亡调控、神经递质合成、脂肪酸氧化等过程
中发挥重要作用。线粒体在氧化磷酸化过程中可产生一定量的自由基,但由于生
物体内同时存在抗氧化防御体系,在生理条件下可维持动态平衡。如果这种平衡
被破坏,线粒体损伤可引起一系列的细胞功能障碍,参与疾病的发生、发展过程。
氧化应激损伤线粒体参与肺纤维化的形成日益受到重视。

1线粒体结构和功能

线粒体是真核细胞的重要细胞器,线粒体有内外两层膜封闭,包括外膜、内膜、
膜间隙和基质四个功能区隔。线粒体是对各种损伤最为敏感的细胞器之一。

线粒体外膜包含目前研究最广泛的线粒体通道:电压依赖性阴离子通道
(Vohage-depedentanionchannel,VDAC)。外膜上的孔道是细胞凋亡的基本要素
[1]。研究发现,在细胞凋亡的过程中发现细胞色素C从线粒体间膜转移到细胞质。
线粒体内膜通透性小,通道包括:Ca2+单向转运通道、通透性转孔、去偶联蛋白、
KATP、Kca、内膜阴离子通道。

线粒体具有氧化磷酸化、传递电子、贮存Ca2+、能量代谢、抗活性氧等重
要生理作用。是细胞内氧化应激的源头,也是细胞凋亡的主要位点。

2线粒体损伤性改变

数量的改变:线粒体的平均寿命约为10d。衰亡的线粒体可通过保留的线粒
体直接分裂为二,予以补充。在病理状态下,线粒体的增生实际上是对慢性非特异
性细胞损伤的适应性反应或细胞功能升高的表现;线粒体数量减少则见于急性细
胞损伤时线粒体崩解或自溶的情况。

大小改变:最常见的是线粒体肿大,分为基质肿胀和嵴型肿胀,以前者为常见。
结构改变:线粒体嵴是能量代谢的明显指征,嵴和酶的平行增多反映细胞功能负荷
加重,为一种适应状态的表现;反之,如嵴的膜和酶的增多不平行,则是细胞浆适应
功能障碍的表现,此时细胞功能并不升高。

3线粒体氧化应激与细胞内氧化应激

线粒体氧化应激即发生在线粒体内部的氧化与抗氧化失衡。一般认为,线粒

体内氧化应激的发生早于细胞内氧化应激。线粒体是ROS的主要产生部位,体内
ROS的损伤作用主要由超氧阴离子(O-2)介导,线粒体中O-2主要在呼吸链中产生,
包括:①QH是还原型辅酶Q和氧化型辅酶Q的中间产物,呼吸链复合物Ⅲ中的
QH可氧化生成O-,这是线粒体中O-2的主要来源;②PKA磷酸化复合物I可使
O-2生成增加;③呼吸链中的FAD和FMN在氧化还原反应中产生的半醌自由基
可以将一个电子交给O＜SUB＞2＜/SUB＞生成O-2;④生物体内产生的H2O＜
SUB＞2＜/SUB＞,如果未能及时清除,则可与过渡金属离子或其他化合物,如
ADP-Fe(Ⅱ)反应,产生O-2[2]。线粒体也可生成多种RNS。线粒体一氧化氮合酶
(mitochondrialnitricoxidesynthase,mtNOS)催化L-精氨酸生成NO,由于内环境不
同,NO可衍生成NO+和NO-,NO和O-2相遇即可生成过氧亚硝基阴离子
(ONOO-)。ONO-是一种活性很强的自由基,它的性质和OH-近似。

4线粒体氧化应激与细胞凋亡

细胞凋亡(Apoptosis),又称细胞程序性死亡(Programmedcelldeath,PCD),是指
机体在生理或病理条件下,启动自身内部机制,经过多途径的信号传递,结束其自
身生命的过程。已知有三条信号通路,其中线粒体凋亡通路细胞凋亡的“中心执行
者”[3],线粒体的功能是作为凋亡途径上游与caspase、下游死亡执行器之间连接。
凋亡过程中线粒体内发生的最重要事件即其结构和功能的改变,由此产生凋亡相
关蛋白释放到胞质[4]。线粒体内膜含有许多促进凋亡因子(deathprovoting
factor,DPF),包括细胞色素C(cytC)、AIF和半胱氨基酸蛋白酶(caspase)等。在氧
化应激状态下,气道上皮细胞线粒体膜极性破坏,通透性增加,并且释放细胞色素C
和凋亡诱导因子至胞浆中,在ATP的参与下细胞色素C与凋亡蛋白水解酶活化
因子(Apaf-1)结合,使Apaf-1之间相互聚合,并与caspase-9前体形成复合体(即
凋亡小体),从而激活caspase-9,活化的caspase-9再激活下游的caspase酶原-3、
caspase