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计算机辅助药物设计

一、概述
随着组合化学及高通量筛选的发展，可以在短时间内获得大量的化合物及
生物活性数据。是否可以通过随机方式合成及筛选获得大批的先导化合物，
而不需要合理方式开展计算机辅助药物分子设计？
1999年在美国华盛顿特区的一个关于高通量技术的学术会议上，与会
者讨论的一个议题是“HowmanyleadsfromHTS?”令人惊讶的是，来自
各大制药公司的代表一致回答是：none。其只要原因是类药化合物的可能数

目可达1062，即使组合化学在短时间内能提供百万个化合物，高通量筛选能
每天筛选数万个化合物，但它们仅占类药化合物空间的极小部分，+随机筛
选犹如大海捞针，效率是很低的。因此组合化学及高通量筛选技术必须与计
算机辅助药物设计相结合才能发挥其应有的作用。盲目扩大库的容量，提高
筛选速度不是一条有效地途径。首先通过计算组合化学设计虚拟库虚拟筛
选，然后进行小数目化合物的合成，即开展“基于知识的组合化学”是一条
可取的有效途径。
计算机辅助药物设计已有数十年的历史，近十多年来已取得实则性的进
展，已有许多药物的研究取得成功，比如HIV蛋白酶抑制Indinavir的设计
（已上市）、HIV蛋白酶环脲类抑制剂的设计（Lam1994）（曾进入一期临床）
等。目前，CADD方法已经成为药物设计中的常规方法之一。而且随着CADD
方法的不断发展和应用的不断深化，这种成功的实例也不断增加。CADDF方
法在药物设计中的应用，大大家快了药物设计和开发的速度。当前药物设计
的关键问题是如何命中率和速度。这需要药物设计方法的发展及靶标结构及
药物作用机理方面的发展。随着人类基因组计划的完成和相关研究的不断深
入，大量与疾病相关的基因被发现，这会促使药物作用的靶标分子急速增加，
同时随着对药物作用机理的认识，对化合物源的数目及多样性的要求会逐步
降低，命中率会逐步提高。此外，计算机技术的发展日新月异，这将大大加
快药物设计的速度。同时在超级计算机的支持下，发展新的适应复杂生物体
系理论计算以及药物设计需求的新方法和新技术。
二、CADD方法的分类：计算机辅助药物分子设计方法都是基于各种分子模拟技
术及各种数理统计方法，其中包括分子力学方法、量子力学方法、蒙特卡罗
方法及分子动力学方法、数值和非数值优化技术等。这些方法各有特点及局
限性，需要取长补短，有时需要结合使用。要提高药物设计的准确度及命中
率及很多方面的问题，如酶在溶液中的结构（自由能、溶剂化能、构象的多
重性、动力学性质等）、抑制剂在溶液中的构象（自由能、溶剂化能、浓度
效应、构象的多重性、动力学性质及穿透性）以及酶与抑制剂的相互作用（结
合自由能、溶剂化能、结合模式、诱导匹配、极化及电荷转移以及复合物的
结构）等。准确快速有效计算这些效应是提高药物设计的准确度及命中率的
关键。下图显示了计算机辅助药物设计的基本方法。简单讲来，计算机辅助
药物设计方法大体可分为两类，即基于配体的药物设计方法和基于靶点的药
物设计方法。

数据库，同源模建
数据库，文献，合成

小分子的三维结构大分子的三维结构

QM、MM、MD、以及QM/MM

计算机辅助药物分子设计

数据库搜索方法虚拟组合化
构效关系方法药分子对接方法从
效团模型方法头设计方法
学方法

ADME/Tox预测

可能的先导化合物组合合成及高
通量筛选

合成及活性测定

先导化合物的优化

候选化合物

（一）基于小分子的药物设计方法

这一类设计方法主要是针对未知受体结构的药物分子，主要包括定量构效
关系方法和药效团模型方法。定量构效关系（QSAR）方法是将化合物的结构信
息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究结构和活
性之间的量变规律，为药物设计、先导化合物结构改造提供理论依据。经过不
断地发展和完善，定量构效关系方法已经成为计算机辅助药物分子设计应用最
为广泛的方法之一。这些年，QSAR方法也取得了一些进展，比如遗传算法在QSAR
中的应用（Hopfinger1997）、4D-QSAR方法的提出（Hofinger1997）以及虚拟
受体方法的发展（Jain1994，Walters1994，Hahn1995）等，这些新的进展为
QSAR方法注入了新的活力。
以小分子的结构和活性为起点，也可以采用药效团模型（pharmacophore
modeling）方法，找到化合物共同的药效作用模式。在药物分子设计中，所谓
“药效团”指的是一系列活性化合物具有的共同特征，这些特征包括特定的化
学基团、氢键给体或受体、正电基团或负电基团、疏水性基团等。一个三维的
药效基团模型给出了这些药效基团之间的特定三维排列方式。在得到的构效关
系模型和药效团模型的基础上，也可以结合其他方法