药物合成设计培训课件.ppt

药物合成设计新药研究过程（Discovery）药物合成设计药物合成设计靶向分子（targetmolecule)目标化合物其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体变换（transformation)Forwardtransformation逆合成（retrosynthesis)Backwardtransformation,alsocalled“retrosyntheticanalysis”FGI（functionalgroupinterconversion)官能团互换没有统一的标准，个人喜好，需合理性逆合成分析RetrosynthesisEliasJamesCorey(July12,1928-)出生于Boston附近Methuen,1岁半其父亲去世60年代提出retrosynthesis理论对有机合成做出了极大的贡献理论方法全合成1990年获得NoblePrizeinchemistry16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改学化学,23岁获PhD,27岁UniversityofIllinois正教授，回到HarvardUniversityHechosetoworkinorganicchemistrybecauseof"itsintrinsicbeautyanditsgreatrelevancetohumanhealth"NowaEmeritusProfessoratHarvardUniversity《Thelogicofchemicalsynthesis》9RobertBurnsWoodward(1917–1979)出生于Boston,1岁时其父亲去世现代有机合成之父之前，有机合成没有形成系统的理论指导利用有机化学理论进行合理设计合理设计rationaldesign对有机化学理论和实践作出了巨大贡献理论：合成设计，前线轨道理论Woodward-HoffmanRules方法:紫外，红外，核磁全合成:大量复杂天然产物的合成，如B12,红霉素，头孢霉素1965年获得NoblePrizeinchemistry1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获博士，UniversityofIllinois博后，回到HarvardUniversty合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂合成子及其等价试剂逆向切断、连接、重排逆向切断、连接、重排逆向官能团互换逆向官能团互换逆向官能团互换合成路线对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的“合成树”（synthesistree)可能的合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最佳合成路线？经济：人力、物力、时间、设备、产物的质量和数量等，全面衡量是否成本最低？环保：生产工艺对周围环境以及对操作人员的危害性是否最小？安全：生产工艺路线有无安全隐患？逆合成分析（retrosyntheticanalysis)：从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及官能团互换、添加、去除等手段，将目标分子变成较为简单的中间体；重复上述方法直到最终的中间体变成能够容易购买到的等价试剂为止；结合文献对上述逆向合成路线进行可行性分析；考虑经济、环保、安全因素，优选出一条切实可行的路线进行试验；对工艺条件进行优化，确定最佳工艺进行放大生产。单官能团化合物的逆合成：α切割单官能团化合物的逆合成：β切割双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团,Aldolcondensation双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能,Micheal加成反应双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能双官能团化合物的逆合成：1,6-双官能环己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder产物,醛酮缩合环状产物环状化合物的逆向合成：三元环，Carbene加成Carbene的产生环状化合物的逆向合成：硫鎓试剂硫鎓试剂只对具有吸电子取代基的烯烃加成环状化合物的逆向合成：六元环，Diels-Alder加成环状化合物的逆向合成：杂环通过取代引进杂环结构通过合成引入实例实例实例有机合成的目的探索合成路线设计的理论与策略合成化合物验证（天然产物）结构合成化合物用于化工、医药、农业等领域药物合成是有机合成的一个分支，使用有机合成手段按照药物管理法规的要求进行设计和合成合成设计的步骤逆合成分析合成反应逆合成分析合成反应逆合成分析合成反应逆合成分析合成反应逆合成分析合成反应逆合成分析合成反应逆合成分析合成反应逆合