脑低氧预适应及其机制.docx

脑低氧预适应及其机制脑低氧预适应及其机制作者：林毅勇邵福源[关键词] 低氧预适应；脑缺氧；脑保护 摘要 预先反复短暂低氧预适应可使脑组织产生低氧适应，可使其在后续的长时间缺氧中得到保护。脑低氧预适应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性保护现象。目前对脑低氧预适应的机制尚未最后阐明，文章对脑低氧预适应现象及其可能机制的研究进展进行了综述。?低氧预适应(hypoxic preconditioning)是指1次或多次短暂、非致死性低氧刺激后，机体获得的对更严重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。预适应是机体抗缺氧或缺血的一种内源性保护现象，它不仅存在于多种动物的心脏，而且也存在于肝、肾和脑等多种组织、器官和细胞中[1，2]。目前关于脑低氧预适应现象及其机制的报道较少，深入研究脑低氧预适应机制并探讨其临床应用价值，对治疗脑血管病很有意义。?1 脑低氧预适应现象?1986年Schurr等[3]就发现大鼠海马脑片低氧5 min后，其诱发电活动在随后长期低氧作用后仍能恢复，而对照组则不能。Rising等[4]事先给小鼠经90、120和150 s 3次低氧(4.5%O2)预处理后，在致死量低氧作用下的存活时间由对照的(108±4) s延长到(403±42) s。Vannucci等[5]在37℃下低氧(8%O2)预处理出生6 d的大鼠2.5 h，24 h后结扎单侧颈总动脉并且低氧(8%O2)处理2.5 h，在出生第30天经神经病理分析发现，低氧预适应组的14只大鼠中仅6只出现囊状梗死，而未预适应组的13只大鼠都出现了梗死。?2 脑低氧预适应的可能机制2.1 低氧诱导因子-1?低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，是由氧调节亚单位HIF-1α和结构亚单位HIF-1β组成的异二聚体，具有DNA结合活性。HIF-1对低氧诱导基因，如促红细胞生成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。Bergeron等[6]通过对新生大鼠脑低氧(8%O2)预处理3 h发现，低氧预处理可明显提高HIF-1α和HIF-1β的表达水平。大鼠腹腔内注射HIF-1诱导剂氯化钴(CoCl2，60 mg/kg)和去铁铵(desferrioxamine，DFX，200 mg/kg)后1~3 h， HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。大鼠经CoCl2和DFX预处理24 h后缺血缺氧可分别较对照组发挥75%和56%的脑保护作用。原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120 min后，HIF-1DNA结合活性增高，而预先剥夺糖氧60 min，48 h后再剥夺糖氧90 min，HIF-1的结合活性反而降低[7]。以上这些研究表明，HIF-1参与了脑低氧预适应的形成。?2.2 一氧化氮?一氧化氮(NO)参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递，是一种重要的信使物质。NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NOS)催化生成的。NOS同工酶分为神经元型NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)和内皮细胞型NOS(eNOS) 3种，其中nNOS和eNOS的活性受钙离子调节，合称为结构型NOS(constitutive NOS，cNOS)。Gidday等[8]低氧(8%O2)预处理新生6 d大鼠3 h发现，这种处理可完全抵抗24 h后的缺血缺氧性损害。如在新生6 d大鼠脑低氧预处理前0.5 h腹腔注射非选择性NOS抑制剂左旋硝基精氨酸(2 mg/kg)，给药后0.5~3.5 h即可使cNOS 的活性抑制67%~81%，完全阻断了低氧预适应的保护作用。但是，如果低氧预处理(本身可降低cNOS 活性58%~81%)前腹腔内注射选择性nNOS抑制剂7-硝基吲唑(40 mg/kg)，则不能影响低氧预适应引起的脑保护作用，这与给予iNOS抑制剂氨基胍(400 mg/kg)的结果相一致。以上结果表明，NO对低氧耐受的诱导起重要作用。但是，有学者对nNOS和iNOS是否参与了低氧预适应却提出了质疑，认为只有eNOS产生的NO介导了预适应的保护效应。?2.3 腺苷?腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。腺苷A1受体激动剂可以缩小梗死体积，减慢缺血早期