锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114533760A(43)申请公布日2022.05.27(21)申请号202210198832.3A61P1/16(2006.01)(22)申请日2022.03.01B22F9/16(2006.01)B82Y5/00(2011.01)(71)申请人华中农业大学地址430072湖北省武汉市洪山区狮子山街1号(72)发明人吴浩吴洪洪李佳欢单心怡刘家浩(74)专利代理机构河北冀华知识产权代理有限公司13151专利代理师王占华(51)Int.Cl.A61K33/32(2006.01)A61K47/54(2017.01)A61K47/58(2017.01)A61K47/59(2017.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用(57)摘要本发明涉及医药应用技术领域，公开了一种锰基纳米酶制剂（Mn‑NPs）作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用。本发明将锰基纳米酶制剂施用于小鼠胚胎成纤维细胞和活体小鼠，发现锰基纳米酶制剂作为铁死亡抑制剂，可以显著抑制RSL3及Erastin诱导的细胞铁死亡，且具有长期稳定的抑制效果，对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠药物性肝损伤也具有缓解作用。CN114533760ACN114533760A权利要求书1/1页1.锰基纳米酶在制备抑制细胞铁死亡的靶向药物的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶抑制RSL3、Erastin诱导的细胞铁死亡。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制时间达到4~12h。4.锰基纳米酶在制备治疗肝损伤药物中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肝损伤为药物导致的急性肝炎。6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶的使用量为10~50mg/kg。7.根据权利要求1~6任意一项所述的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶的制备方法包括：将二价锰盐或含二价锰盐的溶液与分散液混合后滴入沉淀剂溶液中，在含氧条件下进行水热反应，所述水热反应的条件为100℃～150℃反应20～36h，纯化后，得到所述锰基纳米酶。8.根据权利要求1~6任意一项所述的应用，其特征在于，所述锰基纳米酶为纤维状或球型且经过聚丙烯酸、聚醚酰亚胺或油酸钠进行了表面修饰。9.一种铁死亡抑制剂的药物，其特征在于，包括活性成分锰基纳米酶以及药学上可接受的辅料。10.根据权利要求9所述铁死亡抑制剂的药物，其特征在于，所述锰基纳米酶的浓度在40μg/ml以上。2CN114533760A说明书1/4页锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用技术领域[0001]本发明涉及医药应用技术领域，尤其涉及一种锰基纳米酶作为铁死亡抑制剂及其在肝损伤中的应用。背景技术[0002]铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。不具有细胞凋亡的形态学特征，没有传统细胞凋亡时出现的现象，如细胞皱缩、染色质凝集、凋亡小体的形成、细胞骨架的解体等现象的发生，但是通过电子显微镜，可以观察到线粒体形态呈明显皱缩，并且膜密度增加，这是细胞凋亡所没有的。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。目前已发现铁死亡参与多种疾病的发生发展，且机制复杂，某些化合物如Erastin或临床药物如柳氮磺胺吡啶、索拉菲尼均能诱导癌细胞和某些正常的细胞(如肾小管细胞、神经元、纤维母细胞、T细胞)触发铁死亡。[0003]目前，铁死亡作为一个研究热点，自这种新型细胞死亡方式提出以来，越来越多的研究报道了许多疾病都与铁死亡相关，如癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等。专利CN110755420A提供了铁死亡抑制剂Ferrostation（Fer）及其衍生物在制备治疗骨髓型急性放射病和放疗诱导血细胞降低症药物中的应用的新用途。Fer是目前公认的铁死亡抑制剂，作为含有N‑环己基的化合物，Fer与细胞膜磷脂双分子层有较高亲和性，能有效清除细胞膜脂质过氧化，但其不改变铁的含量，从而能够规避铁螯合剂导致的许多临床副作用。但价格较为昂贵，且主要在抑制某些药物诱导的铁死亡时效果不明显；铁螯合剂去铁胺（Defetoxamine，DFO）、去铁酮（Defriprone，DFP）效果不是特别显著，作用剂量较难掌控。[0004]纳米酶（Nanozymes），是一类既有纳米材料的独特性能，又有催化功能的模拟酶。专利CN113603548A提供了一种锰基氧化物纳米酶，用于制作锰元素叶面喷施肥提高植物的抗盐和抗旱性能。发明内容