识别配体‑蛋白质结合位点的方法和系统.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107111691A(43)申请公布日2017.08.29(21)申请号201580058788.4(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司(22)申请日2015.10.2744205代理人江侧燕(30)优先权数据62/068,8612014.10.27US(51)Int.Cl.62/079,1302014.11.13USG06F19/16(2011.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日2017.04.27(86)PCT国际申请的申请数据PCT/IB2015/0021532015.10.27(87)PCT国际申请的公布数据WO2016/067094EN2016.05.06(71)申请人阿卜杜拉国王科技大学地址沙特阿拉伯图沃(72)发明人高欣H·纳维德权利要求书6页说明书46页附图9页(54)发明名称识别配体-蛋白质结合位点的方法和系统(57)摘要本发明提供一种基于集成结构和系统的药物靶点预测新方法，所述方法可以大规模发现现有药物的新靶点。本发明还提供新型计算机可读存储介质和计算机系统。本发明的方法和系统采用新型序列次序-无关结构比对法、分裂层次聚类法及概率序列相似性方法，构建甚至能够捕捉已知靶点上药物不同结合位点混杂结构特征的概率口袋集合(PPE)。药物的PPE与近似药物释放曲线相结合，方便大规模预测新型药物-蛋白质的相互作用，应用于生物研究和药物研发。CN107111691ACN107111691A权利要求书1/6页1.一种识别蛋白质配体结合位点的方法，所述方法包括以下步骤：(a)通过(1)识别蛋白质结构数据库中的信息，所述信息与已知蛋白质标签口袋对应并至少表明蛋白质标签口袋原子坐标和构象；(2)在识别的蛋白质标签口袋信息上执行两两序列次序-无关结构比对、分裂层次聚类及概率序列相似性运算，以选择代表推定配体-蛋白质结合位点的随机数值基组，概率序列相似性运算包括距离函数求解，距离函数由推定配体-蛋白质结合位点与已知蛋白质标签口袋的结构相似性和可能的序列相似性定义；从而产生代表推定配体-蛋白质结合位点的随机数值基组；(b)通过将已知配体-蛋白质结合位点信息映射到基因名称，识别代表与基因对应的核苷酸表达水平的基因-生物样本表达数据库信息，产生代表与预定数量生物样本中已知配体-蛋白质结合位点相关联的基因核苷酸表达水平的数值基组；(c)从步骤(a)和(b)产生的基组中选择重叠值，作为至少与一个或多个配体-蛋白质结合位点的原子坐标和构象有关的信息；及(d)通过测定一个或多个配体-蛋白质结合位点的配体亲和力，验证步骤(c)中确定的一个或多个配体-蛋白质结合位点。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样本是组织样本，所述核苷酸是mRNA，及：(1)由推定配体-蛋白质结合位点与已知蛋白质标签口袋的结构相似性和可能的序列相似性定义的距离函数由下式表示：分数＝结构相似性+α*(1-序列相似性)序列分数＝∑i(AtomFreqi+ResFreqi)最佳序列分数＝∑i(MaxAtomFreqi+MaxResFreqi)式中α是1.2，RMSD是比对后的均方根距离，N是比对位置的数量，AtomFreqi/ResFreqi是位置i处比对原子/残基的频率，MaxAtomFreqi/MaxResFreqi是位置i处任意原子/残基的最高频率，总和是所有比对位置的和；及(2)由推定配体-蛋白质结合位点和已知蛋白质标签口袋结构相似性和可能的序列相似性以及预定数量组织中相对组织mRNA表达水平定义的距离函数由下式表示：分数＝结构相似性+α*(1-序列相似性)+β*组织表达式中α、结构相似性和序列相似性如上文所定义，β是0.1-0.9之间的数值。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述蛋白质结构数据库是CASTP数据库。4.根据权利要求1-3所述的方法，其中采用每个配体大约20至大约40个载脂蛋白结构来产生代表推定配体-蛋白质结合位点的随机数值基组。5.根据权利要求1-4所述的方法，其中已知蛋白质标签口袋通过识别蛋白质三维结构第一条链最大的三个口袋来确定。6.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述推定配体-蛋白质结合位点的原子数是大约2CN107111691A权利要求书2/6页50至大约100。7.根据权利要求1-6所述的方法，其中所述生物样本是组织样本，所述核苷酸是mRNA，与预定数量组织中已知配体-蛋白质结合位点相关联的基因mRNA表达水平是平均值，已知配体-蛋白质结合位点映射一个以上基因。8.根据权利要求7所述的方法，其中平均mRNA表达水平利用UniprotID映射测定。9.根据权利要求1-8所述的方法，其中一个或多个配体-蛋白质结合位点的配体亲和力通过荧光各向