人NOTCH受体突变及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN104105702104105702A(43)申请公布日2014.10.15(21)申请号201280067236.6(51)Int.Cl.(22)申请日2012.11.14C07H21/00(2006.01)G01N33/48(2006.01)(30)优先权数据61/560,6272011.11.16US61/704,0062012.09.21US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2014.07.16(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0649692012.11.14(87)PCT国际申请的公布数据WO2013/074596EN2013.05.23(71)申请人昂考梅德药品有限公司地址美国加利福尼亚州(72)发明人J·A·卡隐汪敏A·M·卡保恩T·C·霍伊(74)专利代理机构北京三友知识产权代理有限公司11127代理人庞东成丁香兰权权利要求书11页利要求书11页说明书62页说明书62页附图30页附图30页按照条约第19条修改的权利要求书4页按照条约第19条修改的权利要求书4页(54)发明名称人NOTCH受体突变及其应用(57)摘要本发明提供对与增强的受体信号传导相关的NOTCH突变的鉴定和表征。本发明提供使用其的方法和试剂盒。本发明还提供治疗具有实体瘤的患者的癌症的方法，其中所述实体瘤细胞包含水平升高的NOTCHICD。CN104105702ACN104572ACN104105702A权利要求书1/11页1.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸编码突变的人NOTCH1受体，其中，所述多核苷酸包含在人NOTCH1基因的7279位核苷酸处的缺失。2.如权利要求1所述的多核苷酸，所述多核苷酸包含在7279位核苷酸处的鸟嘌呤(G)缺失。3.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸编码突变的人NOTCH3受体，其中，所述多核苷酸包含在人NOTCH3基因的6622位的插入。4.如权利要求3所述的多核苷酸，所述多核苷酸包含在6622位的胞嘧啶(C)插入。5.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸编码突变的人NOTCH3受体，其中，所述多核苷酸包含在人NOTCH3基因的6096位的插入。6.如权利要求5所述的多核苷酸，所述多核苷酸包含在6096位的胞嘧啶(C)插入。7.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸编码突变的人NOTCH1受体，其中，所述多核苷酸包含在人NOTCH1基因的6733位的替换。8.如权利要求7所述的多核苷酸，所述多核苷酸包含在6733位的腺嘌呤(A)或胞嘧啶(C)。9.一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸编码突变的人NOTCH1受体，其中，所述多核苷酸包含在人NOTCH1基因的6788位的替换。10.如权利要求9所述的多核苷酸，所述多核苷酸包含在6788位的腺嘌呤(A)。11.一种分离的多肽，所述多肽由权利要求1～10中任一项所述的多核苷酸编码。12.一种载体，所述载体包含权利要求1～10中任一项所述的多核苷酸。13.一种用权利要求12所述的载体转化了的宿主细胞。14.一种鉴定展示出增加的NOTCH受体信号传导的实体瘤细胞的方法，所述方法包括鉴定所述细胞是否在人NOTCH1的富脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸(PEST)结构域或在人NOTCH1的TAD结构域中含有突变，其中，所述实体瘤细胞选自由以下肿瘤组成的组：神经胶质瘤、胃肠道肿瘤、肾肿瘤、卵巢肿瘤、肝肿瘤、结直肠肿瘤、子宫内膜肿瘤、肾脏肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、成神经细胞瘤、胰腺肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、子宫颈肿瘤、胃肿瘤、膀胱肿瘤、肝细胞瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、黑素瘤、胆道肿瘤以及头颈肿瘤。15.一种鉴定展示出增加的NOTCH受体信号传导的实体瘤细胞的方法，所述方法包括鉴定所述细胞是否含有人NOTCH2的PEST结构域的突变，其中，所述实体瘤细胞选自由以下肿瘤组成的组：肺肿瘤、神经胶质瘤、胃肠道肿瘤、肾肿瘤、卵巢肿瘤、肝肿瘤、结直肠肿瘤、子宫内膜肿瘤、肾脏肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、成神经细胞瘤、胰腺肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、子宫颈肿瘤、胃肿瘤、膀胱肿瘤、肝细胞瘤、结肠肿瘤、黑素瘤、胆道肿瘤以及头颈肿瘤。16.一种鉴定展示出增加的NOTCH受体信号传导的实体瘤细胞的方法，所述方法包括鉴定所述细胞是否含有NOTCH3的PEST结构域的突变，其中，所述实体瘤细胞选自由以下肿瘤组成的组：肺肿瘤、神经胶质瘤、胃肠道肿瘤、肾肿瘤、卵巢肿瘤、肝肿瘤、结直肠肿瘤、子宫内膜肿瘤、肾脏肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺肿瘤、成神经细胞瘤、胰腺肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、子宫颈肿瘤、胃肿瘤、膀胱肿瘤、肝细胞瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、黑素瘤、胆道肿瘤以及头颈肿瘤。17.一种鉴定展示出增加的NOTCH受体信