新型阳离子聚磷腈化合物、聚磷腈‑药物偶联化合物和其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106459420A(43)申请公布日2017.02.22(21)申请号201580026199.8普拉卡什·高德·安瓦杰(22)申请日2015.03.13(74)专利代理机构北京清亦华知识产权代理事务所(普通(30)优先权数据合伙)1120110-2014-00305642014.03.14KR代理人宋融冰10-2015-00340302015.03.11KR(51)Int.Cl.(85)PCT国际申请进入国家阶段日C08G79/02(2016.01)2016.11.14A61K31/80(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/KR2015/0024882015.03.13(87)PCT国际申请的公布数据WO2015/137777KO2015.09.17(71)申请人CN制药株式会社地址韩国首尔申请人孙莲秀(72)发明人孙莲秀全勇胄权利要求书5页说明书32页附图8页(54)发明名称新型阳离子聚磷腈化合物、聚磷腈-药物偶联化合物和其制备方法(57)摘要本发明涉及：阳离子直链聚磷腈化合物，其具有亲水性聚乙二醇和和赖氨酸作为间隔基团，包含赖氨酸的寡肽，和选自由氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的一个；通过将疏水性药物化学性连接至所述化合物而得到的聚磷腈-药物偶联化合物；和用于制备其的方法，其中本发明的化合物表现出优异的癌组织选择性并且具有非常低的毒性，并由此极有可能是作为抗癌药物的商业化新型材料。CN106459420ACN106459420A权利要求书1/5页1.一种直链聚磷腈化合物，由以下化学式1表示[化学式1]其中n是1至300的整数；OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇)；S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团；l等于0-0.9；m等于0.1-1，且l+m等于1。2.一种聚磷腈-药物偶联化合物，由以下化学式2表示[化学式2]其中n是从1至300的整数；OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇)；S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团；L是连接所述聚合物的所述间隔基团和具有羟基或胺基团的药物分子D的连接基团；x和y独立地在0-0.5的范围内；z在0-1的范围内；且x+y+z＝1。3.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物，其中S是赖氨酸或含有赖氨酸的二肽或含有赖氨酸的三肽。4.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物，其中S是氨基乙醇或氨基丙醇。5.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物，其中D选自包括多西紫杉醇、紫杉醇、喜树碱和(dach)铂(II)(dach：反式±1,2-二氨基环己烷)中的一个。6.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物，其中所述上述化学式2由以下化学式19至21之一来表示：[化学式19]2CN106459420A权利要求书2/5页[化学式20]在化学式19和20中，n独立地为从3至300的整数；OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇)；D表示多西紫杉醇、紫杉醇、喜树碱或(反式-(±)-1,2-二氨基环己烷)铂(II)；R为C1-6直链、支化或环状的烷基基团或OCH2Bz；x和y独立地在0-0.5的范围内；z大于0且小于1.0；x+y+z＝1，[化学式21]其中n是从3至300的整数；OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇)；D表示多西紫杉醇、紫杉醇或喜树碱；R’表示t-Boc或CBZ；x和y独立地在0-0.5的范围内；z大于0且小于1.0；x+y+z＝1。7.一种制备由以下化学式2表示的聚磷腈-药物偶联化合物的方法，包括步骤(a)至(d)：(a)通过使起始物料六氯环三磷腈进行热聚合得到直链聚(二氯磷腈)并继而使所述直链聚(二氯磷腈)与甲氧基聚(乙二醇)的钠盐反应，而制备出PEG化的聚磷腈中间体；3CN106459420A权利要求书3/5页(b)通过使所述PEG化的聚磷腈中间体与选自由赖氨酸酯、含有赖氨酸的寡肽酯、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组中的间隔基团反应，而制备出亲水性阳离子聚磷腈载体聚合物；(c)通过使带有OH或NH2官能团的药物分子与合适的连接基团反应，而制备出药物-连接基团前体；(d)将由所述步骤(c)得到的所述