一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108752311A(43)申请公布日2018.11.06(21)申请号201810764274.6(22)申请日2018.07.12(71)申请人福安药业集团重庆博圣制药有限公司地址401254重庆市长寿区化南一路1号(72)发明人丁东洪荣川袁明华李隆骄张闯(74)专利代理机构北京元本知识产权代理事务所11308代理人黎昌莉(51)Int.Cl.C07D327/10(2006.01)C07D499/62(2006.01)C07D499/16(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，具体涉及一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法，具体为：将2-磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯反应生成中间体Z1。中间体Z1可与6-APA溶液发生反应，继而采用异辛酸钠结晶出磺苄西林钠。本发明生成中间体Z1的方法与传统的酰氯法制备中间体相比，解决了原料和中间体吸潮破坏的问题，减少了制备酰氯产生的二氧化硫和氯化氢等酸性气体的排放，工艺简单易操作，溶媒方便回收套用。采用本发明的中间体Z1制备磺苄西林钠具有成本低、收率高、质量好，获得的磺苄西林钠纯度达99％，且反应条件温和，易操作，适合工业化生产。CN108752311ACN108752311A权利要求书1/1页1.一种磺苄西林钠中间体，其特征在于，所述中间体为6,6-二甲基-3-苯基-1,5,2-二氧硫杂环己烷-4-酮-2,2-二氧化物，化学式如下式ZI所示：2.权利要求1所述磺苄西林钠中间体的制备方法，其特征在于，所述式Z1中间体由2-磺基苯乙酸和乙酸异丙烯酯在无机酸催化下反应生成，反应式如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)所述2-磺基苯乙酸和所述乙酸异丙烯酯溶于二氯甲烷，降温至-20℃～10℃，加入所述无机酸催化，低温反应2-8小时后升温至15℃～30℃反应24-48小时，得溶液1；2)向所述溶液1加入弱极性有机溶剂，搅拌下析出淡黄色固体，过滤、干燥得所述中间体，如式Z1所示。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自浓硫酸、浓磷酸或氯化氢气体的一种或多种；所述弱极性有机溶剂选自环己烷、乙醚、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷的一种或多种。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述2-磺基苯乙酸、乙酸异丙烯酯和二氯甲烷的摩尔比为1:1.5～2.0:5～20。6.一种磺苄西林钠的制备方法，其特征在于，权利要求1所述的中间体Z1与6-氨基青霉烷酸发生反应，继而采用异辛酸钠结晶出磺苄西林钠，反应式如下所示：7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)所述式III化合物6-氨基青霉烷酸于丙酮中与N，O-双三甲硅基乙酰胺反应，反应体系澄清后，加入所述中间体Z1发生缩合反应，至反应体系澄清，得溶液2；2)所述溶液2中加水搅拌充分，后加入异辛酸钠，搅拌结晶得所述磺苄西林钠。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述缩合反应于40℃～45℃条件下反应3-7小时。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述6-氨基青霉烷酸、N，O-双三甲硅基乙酰胺、丙酮与中间体的摩尔比为1：1～1.2：15～30：1～1.2。2CN108752311A说明书1/5页一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种磺苄西林钠中间体及其用于制备磺苄西林钠的方法。背景技术[0002]磺苄西林钠是由日本武田公司研发合成的一种半合成青霉素。武田公司于1972年8月以Lilacillin的商品名取得许可，从1973年1月开始出售注射剂。其在临床上主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌的等敏感菌引起的感染。[0003]磺苄西林钠的中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。其结构式为：[0004][0005]目前国内外文献报道的有关磺苄西林钠的合成方法主要以酰氯法和混合酸酐法。[0006]1)酰氯法(典型的反应方程式如路线1所示)[0007][0008]作为中间体的酰氯由过量的氯化亚砜和磺基苯乙酸反应制得，由于在合成酰氯过程中，氯化亚砜用量较大，导致系统副反应较多，产品质量很难提高；二是除去和回收过量的氯化亚砜的过程中给环境和生产操作人员带来较大不利影响。[0009]2)混合酸酐法[0010]专利CN102924480报道D(-)-α-磺基苯乙酸和氯磺酸反应生成化合物a，化合物a再和酸酐反应