一种固态球磨合成索拉非尼的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108794392A(43)申请公布日2018.11.13(21)申请号201810476691.0(22)申请日2018.05.14(71)申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号(72)发明人栾立标赵敏(51)Int.Cl.C07D213/81(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种固态球磨合成索拉非尼的方法(57)摘要本发明涉及一种固态球磨合成索拉非尼的方法。该法以化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和化合物4-氯-3-三氟甲基异氰酸酯为原料，或以化合物4-氯-3-三氟甲基苯胺、化合物N，N′-羰基二咪唑和化合物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺为原料，在少量液体(和碱)催化下，在球磨机中固态球磨合成索拉非尼。本发明的主要创新点在于首次在球磨机中固态球磨合成索拉非尼，与原有液体溶剂中合成索拉非尼的方法相比，本发明方法具有反应速度快，无粉尘外溢，反应可控性好，操作简单、反应收率高、污染少、可行性强等优点。CN108794392ACN108794392A权利要求书1/1页1.一种固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于，合成路线分为两种：(1)以4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(化合物II)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)为原料，在少量液体催化下在球磨机中进行固态球磨反应。球磨结束后，用溶剂溶解后浓缩，纯化得到索拉非尼(化合物I)；(2)以4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物IV)和N，N′-羰基二咪唑(化合物V)为原料，在少量液体催化下在球磨机中球磨反应得中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺(化合物VI)；化合物VI与化合物III，在少量液体和碱存在下在球磨机中进行球磨反应，球磨结束后，用溶剂溶解浓缩后纯化得到索拉非尼(化合物I)；化合物I、II、III、IV、V、VI的结构式如下所示：2.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：化合物II和化合物III的摩尔比为1∶1～1∶1.05；化合物IV和化合物V的摩尔比为1∶1～1∶2；化合物VI和化合物III的摩尔比为1∶1～1∶1.05。3.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：用于催化加速反应的少量液体选自乙腈、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种混合物，用量0.01～1μl/mg固体化合物；用于催化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钾中一种或几种混合物，化合物III与碱的摩尔比为1∶1～1∶2。4.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述的球磨反应所用的球体材质选自不锈钢、玛瑙或二氧化锆中一种或几种，所述球磨反应采用直径大、中、小3种规格的研磨球共同研磨，较大直径占30％，中等直径占50％，较小直径占20％，研磨球直径为3mm～40mm。5.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：球磨反应时间为2～8小时。球磨转速为300～500转/分钟。6.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：合成路线(2)中，球磨反应得到中间体化合物VI后处理采用加水剧烈搅拌，抽滤，干燥。7.如权利要求1所述的固态球磨合成索拉非尼的方法，其特征在于：所述球磨反应结束后，用于溶解产物的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇、丙酮中一种或几种。2CN108794392A说明书1/3页一种固态球磨合成索拉非尼的方法技术领域[0001]本发明涉及索拉非尼的制备技术领域，具体涉及一种固态球磨合成索拉非尼的方法。背景技术[0002]索拉非尼是一种新颖的二芳基缩脲，化学名为4-{4-[({[4氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为C21H16ClF3N4O3，分子量为464.83，结构式为式I。[0003][0004]索拉非尼是一种多靶点的靶向治疗药物，具有双重抗肿瘤作用：既可以通过抑制RAF-1和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，从而阻断RAF/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，还可以通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和PDGFR的酪氨酸激酶活性，从而阻断肿瘤新生血管的形成及切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。[0005]目前索拉非尼的主要合成方法有两种，一种方法是用4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺缩合制得索拉非尼(US7235576)。另一种方法是用4-氯-3-三氟甲基苯胺与N，N′-羰基二咪唑(CDI)反应，生成活性中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基