培美曲塞丙氨酸盐.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110128428A(43)申请公布日2019.08.16(21)申请号201810135760.1(22)申请日2018.02.09(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号(72)发明人张贵民臧超许建国(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称培美曲塞丙氨酸盐(57)摘要本发明属于有机化学领域，具体公开了一种培美曲塞丙氨酸盐，并公开了培美曲塞丙氨酸盐的制备方法及用途。本发明制备得到的培美曲塞丙氨酸盐收率高，纯度高；相比于现有技术的其他盐型具有更高的稳定性，便于储存。CN110128428ACN110128428A权利要求书1/1页1.一种培美曲塞丙氨酸盐，其结构式如下所示：2.一种如权利要求1所述培美曲塞丙氨酸盐的制备方法，其特征在于，培美曲塞在溶剂中与丙氨酸反应生成培美曲塞丙氨酸盐。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自乙醇。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，培美曲塞与反应溶剂的质量体积比为1:10～50，其中质量以g计，体积以ml计。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为40～70℃，优选55～65℃。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，培美曲塞与丙氨酸的摩尔比为1:2～5。8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，培美曲塞与丙氨酸的摩尔比为1:2.4。9.一种如权利要求1所述培美曲塞丙氨酸盐在制备治疗癌症药物中的应用。2CN110128428A说明书1/5页培美曲塞丙氨酸盐技术领域[0001]本发明属于有机化学领域，具体涉及一种培美曲塞丙氨酸盐。背景技术[0002]培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，是世界上第一个也是目前唯一的治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。目前，有关培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究已经取得了一定的研究进展，研究结果表明，培美曲塞极有可能成为治疗NSCLC的一线用药。[0003]目前，培美曲塞的主要剂型是二钠盐，美国专利US5344932公开了培美曲塞及其药用盐的化合物专利，有关培美曲塞二钠盐的制备方法也在美国专利US6013828中公开。但是用于药物制剂中的培美曲塞二钠盐稳定性较差，其在制备、储存和使用中会通过氧化和水解两个途径产生杂质，因此寻找更稳定的培美曲塞盐型的研究一直在进行。[0004]专利CN1552713A公开了培美曲塞的镁盐、钙盐、葡甲胺及胺基葡萄糖盐；专利CN101033227A公开了一种培美曲塞与乙二胺反应得到培美曲塞乙二胺盐化合物的方法；专利CN100364993C公开了一种培美曲塞胺盐化合物；专利104098573A公开了一种培美曲塞有机盐化合物；CN101691371公开了培美曲塞的硫脲盐。以上盐型葡甲胺、胺基葡萄糖盐极易吸湿，保存不便；乙二胺盐毒性较大。因此很有必要提供一种更好的培美曲塞盐型。发明内容[0005]为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种培美曲塞丙氨酸盐，其结构式如下：[0006][0007]本发明的另一目的在于提供一种培美曲塞丙氨酸盐的制备方法，培美曲塞在溶剂中与丙氨酸反应生成培美曲塞丙氨酸盐。[0008]优选地，反应溶剂选自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种；优选乙醇；反应温度为40～70℃，优选55～65℃；所述培美曲塞与反应溶剂的质量体积比为1:10～50，其中质量以g计，体积以ml计；所述培美曲塞与丙氨酸的摩尔比为1:2～5，优选1:2.4。[0009]本发明不限定丙氨酸的类型，可以是L-丙氨酸，也可以是D-丙氨酸或者DL-丙氨酸。[0010]本发明的另一目的在于提供了将培美曲塞丙氨酸盐在制备治疗各种癌症药物中3CN110128428A说明书2/5页的应用。如在肺癌、间皮瘤、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等疾病的应用。[0011]本发明不限制培美曲塞的来源，可通过US4996206和US5028608等方法制备。[0012]本发明所得的的培美曲塞丙氨酸盐合成方法简单，反应条件温和，所用溶剂均为常用溶剂，成本低廉，很适合于工业化生产。另外本发明所得到的培美曲塞丙氨酸盐稳定性好，避免了储存过程中出现新的杂质。具体实施方式[0013]为了更好的理解本发明的内容，下面通过具体实施例来阐述本发明，实施例仅用于例证的目的，不用于限制本发明。[0014]实施例1[0015]将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2135ml纯化水，加热至70℃，搅拌均匀，保温7