一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110423200A(43)申请公布日2019.11.08(21)申请号201910808293.9(22)申请日2019.08.29(71)申请人成都奥邦药业有限公司地址610000四川省成都市邛崃市羊安工业园区羊横四路22号(72)发明人徐彬何勇石继祥张应龙戴媚林勇龙小芳高蓓(74)专利代理机构成都行之专利代理事务所(普通合伙)51220代理人史丽红(51)Int.Cl.C07C209/60(2006.01)C07C209/84(2006.01)C07C211/30(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法(57)摘要本发明公开了一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，步骤1)向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，冷却至室温；加入乙酸乙酯进行萃取，过滤后加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；步骤2)盐酸特比萘芬的纯化：将步骤1)中盐酸特比萘芬粗品与纯化水加入到反应釜中，加热回流至溶解，冷却至室温，过滤得盐酸特比萘芬成品。本发明盐酸特比萘芬的制备方法，在原料药最后一步反应中仅使用水作为结晶溶剂，不使用毒性溶剂，避免了毒性有机溶剂对人体的潜在危害，而且溶剂量极小，成本低，所产生的废液少，减少了对环境的污染，产品纯度和收率高，反应操作简单、容易控制，生产周期短，利于商业化生产。CN110423200ACN110423200A权利要求书1/1页1.一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，步骤1)盐酸特比萘芬粗品的合成：向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入N-甲基萘甲胺，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，将反应液升温至70-90℃控温反应4-5h，然后自然冷却至室温；向冷却后的反应液中加入乙酸乙酯进行萃取，将乙酸乙酯相过滤后向其中缓慢加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；步骤2)盐酸特比萘芬的纯化：将步骤1)中所得的盐酸特比萘芬粗品与纯化水加入到反应釜中，于90-100℃温度下加热回流至溶解，自然冷却至室温，然后冰浴冷却至0-10℃析晶，搅拌、过滤得盐酸特比萘芬成品。2.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，步骤1)中N-甲基萘甲胺与水的比例为1:2.5-7。3.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。4.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，N-甲基萘甲胺和缚酸剂的摩尔比为1:1-1.5；N-甲基萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的摩尔比为0.9-1.1：1-1.2。5.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，步骤2)中盐酸特比萘芬粗品与水的比例为1:10-15。6.根据权利要求1所述的一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，其特征在于，步骤1)中将乙酸乙酯相过滤分离出后冷却至0-10℃，滴加6N的盐酸水溶液，调节pH至1，搅拌1-2h，过滤，滤饼于60-70℃下真空干燥4-5h得盐酸特比萘芬粗品。2CN110423200A说明书1/4页一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种盐酸特比萘芬的合成，具体涉及一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法。背景技术[0002]盐酸特比萘芬，可治疗由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。亦可治疗各种癣病以及由念珠菌引起的皮肤酵母菌感染，和由发霉菌引起的甲癣。盐酸特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药，抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。[0003]目前关于盐酸特比萘芬原料药最后一步的合成方法基本都是采用萘甲胺与1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔一步反应得到，但是后处理及纯化方法都繁琐复杂，并且纯度达不到原料药的质量要求。如CN1293037C、CN108017544A、CN102898314A等在后处理过程中用到了氯仿萃取，结晶溶剂则采用乙酸乙酯、异丙醇，该方法用到了原料药研发过程极为敏感的氯仿，结晶需要大量的有机溶剂，最后成品的纯度最高只能达到99.7％；如CN1362400A中结晶溶剂用到乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醇等，但是乙醚在大生产过程极为危险；US2006004230A1和US2006084826A1也是用到了异丙醇和乙腈，但是乙腈的用量需要9倍以上的质量体积，不适用于原料药的生产，且产品纯度也只能达到99.5％；WO2007044273A1中用DMF与水做反应溶剂，二氯甲烷与丙酮做后处理及结晶溶剂，尽管产品纯度能达到9