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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110698523A(43)申请公布日2020.01.17(21)申请号201810748006.5(22)申请日2018.07.10(71)申请人青岛农业大学地址266109山东省青岛市城阳区长城路边700号青岛农业大学化学与药学院(72)发明人李玉文马翠丽刘艳娣(51)Int.Cl.C07H15/203(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种化学合成β-熊果苷的方法(57)摘要本发明提供一种化学合成β-熊果苷的方法。本合成方法以D-葡萄糖和醋酸酐为原料,分子碘催化下,反应得到五乙酰葡萄糖端基异构体混合物;该混合物不经分离,与对甲氧基苯酚在三氟化硼乙醚催化下反应得到对甲氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷;将对甲氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于无水甲醇中,在甲醇钠和氧化亚铜条件下,脱去糖环上乙酰基和苯环上甲氧基的甲基得到β-熊果苷。本发明操作方便,三废排放少,收率高,成本低,适合于工业化生产。CN110698523ACN110698523A权利要求书1/1页1.一种化学合成β-熊果苷的方法,包括以下步骤:步骤1:以醋酸酐与D-葡萄糖为原料,以分子碘为催化剂,20-30℃反应1~3小时得五乙酰葡萄糖端基异构体混合物(α和β异构体混合物);步骤2:步骤1得到的五乙酰葡萄糖端基异构体混合物不经分离,加入无水二氯甲烷稀释,然后加入对甲氧基苯酚,三氟化硼乙醚做催化剂,在0~30℃反应1.5~3小时,一锅法反应得到对甲氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷;:步骤3:将步骤2得到的对甲氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷溶于无水甲醇中,加入甲醇钠和氧化亚铜,0~80℃反应4小时,脱去糖环上乙酰基和苯环上甲氧基的甲基得到β-熊果苷。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤1中所述的醋酸酐与D-葡萄糖的摩尔比为5~6:1(因为D-葡萄糖分子含有5个羟基),醋酸酐与D-葡萄糖的最佳摩尔比为5.5:1。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤1中所述分子碘的用量为D-葡萄糖用量(质量)的4%。4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤2中所述对甲氧基苯酚与五乙酰葡萄糖端基异构体混合物的摩尔比为1.2~1:1,三氟化硼乙醚与五乙酰葡萄糖端基异构体混合物的摩尔比为1.1~1:1。5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤2中所述无水二氯甲烷的用量为15毫升二氯甲烷/克对甲氧基苯酚。6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤3中所述无水甲醇的用量为10毫升无水甲醇/克对甲氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷,甲醇钠的用量为对甲氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷用量的2~5%(wt%),氧化亚铜的用量为对甲氧基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷用量的5~8%(wt%)。2CN110698523A说明书1/4页一种化学合成β-熊果苷的方法技术领域[0001]本发明属于精细化工领域,涉及β-熊果苷的合成方法,具体指一种改进的β-熊果苷的化学合成工艺。背景技术[0002]熊果苷,其化学名称为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷,最初是从熊果叶等药用植物中提取获得的一种天然生物活性物质。熊果苷除了具有多种医用活性外,主要用作绿色、安全高效的皮肤美白助剂而广泛用于美白化妆品中。熊果苷除了提取制备外,还可以用生物合成法和化学合成法制备。目前,通过化学合成制备的β-熊果苷已在市场上获得大量应用。β-熊果苷的结构式如下:β-熊果苷的合成以D-葡萄糖为起始原料,首先将葡萄糖转化为β-五乙酰葡萄糖。早期的合成工艺需要先将β-五乙酰葡萄糖与冰醋酸的溴化氢溶液反应制备α-溴代全乙酰吡喃-D-葡萄糖,然后α-溴代全乙酰吡喃-D-葡萄糖与对苯二酚或单保护的对苯二酚反应得到四乙酰-β-熊果苷,脱去糖环保护基得到β-熊果苷。此制备方法的缺点是:原料剧毒、步骤常、溴代糖中间体不稳定,因而不适合于工业化生产。因此β-熊果苷的合成主要以β-五乙酰葡萄糖为糖基給体与对苯二酚或单保护的对苯二酚合成得到(USP3201385;Synth.Commun.1992,22,2121;J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,1994,985)。目前,最常用的方法是将β-五乙酰葡萄糖与对苯二酚(或4-羟基乙酸苯酯)在三氟化硼乙醚催化下反应,得到四乙酰-β-熊果苷(五乙酰-β-熊果苷),再脱去乙酰基保护基得到β-熊果苷。对苯二酚作为糖基受体与β-五乙