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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110878084A(43)申请公布日2020.03.13(21)申请号201911126217.6(22)申请日2019.11.18(71)申请人郑州手性药物研究院有限公司地址450100河南省郑州市荥阳市中原西路与飞龙路交叉口创新创业综合体研发中心1501室(72)发明人邓照西(74)专利代理机构郑州德勤知识产权代理有限公司41128代理人王莉(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种烟嘧磺隆原药的制备方法(57)摘要本发明提供了一种烟嘧磺隆原药的制备方法,包括步骤:烟嘧磺隆原药的制备方法,包括步骤:合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺2-氨基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺、三光气和傅酸剂在0~80℃反应合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺;合成烟嘧磺隆原药2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺与2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在0~100℃下反应合成烟嘧磺隆原药。本发明提供的上述方法以2-氯磺酰-N,N-二甲基烟酰胺、三光气、三乙胺和2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶为主要原料合成烟嘧磺隆原药,为一种新的合成方法,且得到烟嘧磺隆纯度较高和收率较高。CN110878084ACN110878084A权利要求书1/2页1.一种烟嘧磺隆原药的制备方法,包括步骤:合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺2-氨基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺、三光气和傅酸剂在0~80℃反应合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺,其中,所述傅酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠;合成烟嘧磺隆原药2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺与2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在0~100℃下反应合成烟嘧磺隆原药。2.根据权利要求1所述的烟嘧磺隆原药的制备方法,其特征在于,所述合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺的步骤包括:将2-氯磺酰-N,N-二甲基烟酰胺、三光气和所述傅酸剂溶解于第一溶剂中,在0~80℃条件下滴加所述傅酸剂,反应1~3h合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺;其中,2-氯磺酰-N,N-二甲基烟酰胺、三光气和所述傅酸剂的摩尔比为1:1~2:1~3,所述第一溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯甲烷或丙酮。3.根据权利要求2所述的烟嘧磺隆原药的制备方法,其特征在于,所述合成烟嘧磺隆原药的步骤包括:所述合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺的步骤中反应结束后合成的2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺直接与2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在0~100℃下反应1~3h合成烟嘧磺隆原药,其中,2-氯磺酰-N,N-二甲基烟酰胺和2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的摩尔比为1:1。4.根据权利要求3所述的烟嘧磺隆原药的制备方法,其特征在于,所述合成烟嘧磺隆原药的步骤还包括:烟嘧磺隆原药合成反应结束后得到原药混合液,将所述原药混合液加入到碱性水溶液中进行萃取,分离得到水性层;将所述水性层加入到酸性水溶液中,过滤后甲醇重结晶得到烟嘧磺隆原药纯品。5.根据权利要求1~4任一项所述的烟嘧磺隆原药的制备方法,其特征在于,2-氨基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺的合成方法包括:将2-氯磺酰-N,N-二甲基烟酰胺溶解于二氯乙烷中,加入氨水,在0~100℃条件下反应1~3h,反应结束后得到产物混合液,将所述产物混合液倒入水中进行萃取,获得有机层,去除有机层中的二氯乙烷,即得到2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺。6.根据权利要求5所述的烟嘧磺隆原药的制备方法,其特征在于,2-氯磺酰-N,N-二甲基烟酰胺的合成方法包括:将2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺溶解于质量分数为50%~90%的醋酸水溶液中,并通入氯气,在0~100℃条件下反应1~3h,反应结束后,进行提纯处理得到2-氯磺酰-N,N-二甲基烟酰胺。7.根据权利要求6所述的烟嘧磺隆原药的制备方法,其特征在于,2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺的合成方法包括:将2-氯-N,N-二甲基烟酰胺加入到质量分数为10%~40%的氢氧化钠水溶液中,然后加入硫氢化钠、硫粉,并在0~100℃条件下反应1~3h,反应结束后过滤得到2-巯基-N,N-二甲基烟酰胺;其中,2-氯-N,N-二甲基烟酰胺、硫氢化钠和硫粉的摩尔比为1:1~3:3~6。8.一种烟嘧磺隆原药的制备方法,包括步骤:合成2-氨基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺以2-氯-N,N-二甲基烟酰胺为原料合成2-氨基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺;合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺2-氨基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺、三光气和傅酸剂在0~80℃反应合成2-异氰酸基磺酰-N,N-二甲基烟酰胺,其中,所述傅酸剂为三乙2CN110878084A权利要求书2/2页胺