流线型合成氟喹诺酮类.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111032622A(43)申请公布日2020.04.17(21)申请号201880052166.4(74)专利代理机构上海华诚知识产权代理有限(22)申请日2018.06.12公司31300代理人杜娟(30)优先权数据62/518,2642017.06.12US(51)Int.Cl.C07C227/16(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07C229/34(2006.01)2020.02.11C07D215/56(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2018/0369912018.06.12(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/231747EN2018.12.20(71)申请人弗吉尼亚联邦大学地址美国弗吉尼亚州(72)发明人F·B·吉普顿P·N·托索权利要求书5页说明书25页(54)发明名称流线型合成氟喹诺酮类(57)摘要提供了合成氟喹诺酮类如环丙沙星的方法。该方法利用了可负担得起的材料，减少了合成步骤的数量并提供了高收率。CN111032622ACN111032622A权利要求书1/5页1.一种由乙烯基醚形成烯胺的方法，包括：使乙烯基醚与取代的胺反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述乙烯基醚是：3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述取代的胺是：其中，R3是：C1-C12烷基链，其可以是支链的或非支链的、取代的或未取代的、饱和的或不饱和的；或包含3-12个碳原子的单环、双环或三环，其可以是取代的或未取代的、饱和的或不饱和的；或包含3-12个碳原子且一个以上环原子为N、S或O的单环杂环或双环杂环。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述取代的胺是：5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，适于形成产物的条件包括以下中的一个以上：进行在60至180℃的温度下反应的步骤；进行在大气压至40PSI的压力下反应的步骤；以及进行在至少一种合适的溶剂中反应的步骤，所述溶剂选自由甲苯、四氢呋喃(TFH)、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和乙腈(ACN)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，反应的步骤在DMSO中在130℃和25PSI下进行。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述方法使用微波、间歇式系统或流动系统进行。8.一种合成氟喹诺酮的方法，包括：2CN111032622A权利要求书2/5页i)使与反应，形成中间体B或中间体A，其中，R1是C1-C12支链的或非支链的烷基，或环状的或杂环状的，并且可以是取代的或未取代的、饱和的或不饱和的，其中，U、V、W、X和Y相同或不同且为H或卤素、烷基、烷氧基或肽偶联基团；Z为卤素或肽偶联基团；其中，如果形成中间体A，则所述方法还包括闭环以形成中间体B或中间体C的步骤，以及I.ii)使中间体B与包含反应性胺的化合物Q反应，得到BQ：3CN111032622A权利要求书3/5页和iii)使BQ与碱反应，形成氟喹诺酮；或II.iv)使中间体C与包含反应性胺的化合物Q反应，形成氟喹诺酮。9.根据权利要求8所述的方法，其中，肽偶联官能团是羧酸、羧酸盐或羧酸酯。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，卤素是Br、Cl或F。11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中，U和X是H；V、W和Y是F；Z是Cl；Q是哌嗪；氟喹诺酮是环丙沙星。12.根据权利要求12所述的方法，其中，步骤i)至iii)中的一个以上使用微波、间歇式系统或流动反应器进行。13.根据权利要求8所述的方法，其中，R1是H或乙基。14.一种合成环丙沙星的方法，包括：i)使与反应，形成ii)使与反应，形成和iii)使与碱反应，形成环丙沙星：4CN111032622A权利要求书4/5页15.根据权利要求14所述的方法，其中，步骤i)至iii)中的一个以上使用微波、间歇式系统或流动反应器进行。16.根据权利要求14所述的方法，其中，步骤i)至iii)中的一个以上在流动反应器中进行。17.根据权利要求14所述的方法，其中，步骤i)至iii)包括：i)在第一流动反应器中，使与在环境温度下反应，得到ii)在第二流动反应器中，在二甲基亚砜(DMSO)的存在下，使与哌嗪在40℃至180℃的温度下反应，得到和5CN111032622A权利要求书5/5页iii)在第三流动反应器中，使与碱在压力下反应，得到环丙沙星：18.根据权利要求15所述的方法，其中，第三反应器中的压力为40至75PSI。19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，碱是1.0M的NaOH。20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，