一种茚虫威的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111116507A(43)申请公布日2020.05.08(21)申请号201911391147.7(22)申请日2019.12.30(71)申请人江苏腾龙生物药业有限公司地址224100江苏省盐城市大丰区王港闸南首(72)发明人肖建中(74)专利代理机构南京利丰知识产权代理事务所(特殊普通合伙)32256代理人邵珑任立(51)Int.Cl.C07D273/04(2006.01)A01N47/38(2006.01)A01N47/34(2006.01)A01P7/04(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种茚虫威的合成工艺(57)摘要本发明公开了一种茚虫威的合成工艺，以间氯苯甲醛为原料，和丙二酸反应，脱去一分子水和二氧化碳，生成中间体SRCA，然后将中间体SRCA在高压釜中，在催化剂存在下加氢还原，得到中间体SRCH，再用氟化氢为脱水剂，将SRCH环合得到最终产品茚虫威；该合成工艺简单易行，节能降耗、提高收率，取得更好的经济效益和环境效益。CN111116507ACN111116507A权利要求书1/2页1.一种茚虫威的合成工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：（1）中间体1的制备在装有温度计、磁力搅拌器和回流装置的三口瓶中加入间氯苯甲醛和丙二酸，在加入无水吡啶和催化剂，然后开启搅拌并缓慢升温至80-90℃，反应3-5小时，降温至0-5℃，开始滴家1mol/Ld的稀盐酸溶液，调节溶液PH=1-2，继续搅拌析晶30-50min，然后抽滤，用纯化水洗涤至PH=6-7，得到中间体1间氯苯基丙烯酸；（2）中间体2的制备将上述中间体1加入装有温度计、磁力搅拌器和回流装置的三口瓶中，加入乙酸，在加入5%钯-碳催化剂，通入氢气，开启搅拌，在20-25℃下反应5-7h，减压除去乙酸得到黄色固体中间体2间氯苯基丙酸；（3）中间体3的制备将上述中间体2间氯苯基丙酸加入到装有温度计、磁力搅拌和回流装置的三口瓶中，加入氢氟酸和正辛烷，回流反应4-5h，脱去水生成中间体3为5-氯茚酮；其中，所述的氢氟酸和正辛烷体积比为1:1.5-1.7；（4）中间体4的制备在装有蒸馏装置，机械搅拌的三口瓶中加入甲醇钠、碳酸二甲酯，升温至80-85℃，开始缓慢滴加上述中间体3溶于碳酸二甲酯的混合溶液，边滴边蒸出甲醇，控制滴加时间为2-3h，滴毕继续反应20min,将体系降温至室温，加入稀盐酸调节PH=5-6,用二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相分别用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去二氯甲烷，得到中间体4为5-氯-1-氧化-2,3-二氢茚-2-甲酸甲酯；（5）中间体5的制备将上述中间体4加入到装有温度计、磁力搅拌器和回流装置的三口瓶中，加入辛可宁和溶剂，室温搅拌反应1-1.5h，然后加入叔丁基过氧化氢，反应20-25h，加入稀盐酸溶液调节PH=5-6，抽滤得到中间体4为5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯；其中，所述的溶剂为二甲苯、乙酸乙酯或乙醇中的一种，所述的5-氯-1-氧化-2,3-二氢茚-2-甲酸甲酯、辛可宁、叔丁基过氧化氢的摩尔比为1：0.1-0.15:3-4；（6）中间体6的制备将上述中间体5加入溶于甲醇中备用，在将水合肼和冰醋酸溶于甲醇中，将温至0-3℃，开始滴加中间体5的甲醇溶液，滴加完毕升温至回流，反应2-3h，反应结束后加入冰水和二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相用水洗涤至中性，减压浓缩得到黄色油状物中间体6为5-氯-亚肼基-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯；（7）中间体7的制备将上述中间体6和三乙胺溶于二氯甲烷中，降温至0-5℃，开始滴加N-氯甲酰基-N-4-（三氟甲氧基）苯基-氨基甲酸甲酯的二氯甲烷溶液，滴毕后升温至室温，室温下反应2-3h，反应完毕后稀盐酸洗涤三次，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性后用无水硫酸拿干燥，减压浓缩得中间体7粗品为5-氯-2-羟基-1-（2-（N-甲氧羰基-N-（4-（三氟甲氧基）苯基）氨基甲酰基）亚肼基）-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯；（8）茚虫威的合成将硅藻土、二甲氧基甲烷、五氧化二磷以及上述中间体7加入到二氯甲烷中，加热至回2CN111116507A权利要求书2/2页流，反应4-5h，反应结束后混合物用硅藻土过滤，然后硅藻土用二氯甲烷洗涤三次，收集有机相，有机相用饱和碳酸钠洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得油状物，油状物经过硅胶柱层析纯化得米白色固体茚虫威；其中所述的中间体7和五氧化二磷摩尔比为1:2.4-2.6。2.根据权利要求1所述的茚虫威的合成工艺，其特征在于：步骤（1）中所述的间氯苯甲醛和丙二酸的摩尔比为1:1.2-1.6；