D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111153821A(43)申请公布日2020.05.15(21)申请号201911355284.5(22)申请日2019.12.25(71)申请人国药集团大同威奇达中抗制药有限公司地址037000山西省大同市经济技术开发区第二医药园区(72)发明人刁夏刘国杨波王志杰(74)专利代理机构北京鸿元知识产权代理有限公司11327代理人黄丽娟李静(51)Int.Cl.C07C229/36(2006.01)C07C227/18(2006.01)C07C227/42(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法(57)摘要本发明涉及一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括：(1)酯化步骤，D-对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D-对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入；(2)D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤。所述制备方法可以非常容易控制反应的终点，进而能最大化的保证成品的收率、质量指标；本发明的制备方法避免了氯化氢气体或氯化亚砜带来的安全方面及操作方面的问题；在D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，使用碱金属氢氧化物调节体系pH值而没有使用氨水，避免了氨根离子难于处理的问题。CN111153821ACN111153821A权利要求书1/1页1.一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，包括：(1)酯化步骤在浓硫酸存在下，在65℃～80℃的温度下，D-对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D-对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入，甲醇分次加入按如下进行，在减压蒸出甲醇和水之后，加入下一批甲醇，而后重复进行酯化反应和减压蒸出甲醇和水；(2)D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤在20℃～25℃的温度下，向反应罐中加入D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种或者D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种和水，然后将上述步骤得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐和碱金属氢氧化物对加至该反应罐中，并使得体系的pH值控制在6.5～7.5，在D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐加入完毕，根据需要加入碱金属氢氧化物调节体系的pH值，使得pH值保持在7.5～8；然后，在10℃～20℃的温度、7.5～8的pH值条件下进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸与所述甲醇在回流下进行酯化反应；在减压蒸出甲醇和水时，所述减压体系的真空度为-0.075～-0.092MPa。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述甲醇分次加入反应体系中，分2次或3次加入反应体系中。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸用量和所述甲醇的总用量按摩尔计为1:15～25；当甲醇分3次加入反应体系中时，相对于1摩尔的D-对羟基苯甘氨酸，每次加入5～8.5摩尔的甲醇。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，甲醇分3次加入反应体系，该甲醇按如下方式加入：所述D-对羟基苯甘氨酸与第一次加入的甲醇进行酯化反应，酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水；然后释放真空，向体系中第二次加入甲醇，D-对羟基苯甘氨酸与第二次加入的甲醇进行酯化反应，酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水；然后释放真空，向体系中第三次加入甲醇，D-对羟基苯甘氨酸与第三次加入的甲醇进行酯化反应，酯化进行2～2.5小时，而后减压蒸出甲醇和水。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在酯化步骤中，所述浓硫酸是98wt％的浓硫酸；相对于1摩尔的D-对羟基苯甘氨酸，所述浓硫酸的用量为1～2.5mol。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种的用量为要结晶的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的量的0.3wt％-1.5wt％。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，且以5wt％～10wt％的水溶液的形式使用。2CN111153821A说明书1/5页D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机化学合成领域，更具体而言，涉及一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法。背景技术[0002]D-对羟基苯甘氨酸甲酯作为一种医药中间体，其是抗生素的重要中间体，用于合成β-内酰胺类半合成抗菌素的侧链。D-对羟基苯甘氨酸甲酯被用于广谱抗生素羟氨苄青霉素(即阿莫西林)的酶法合成生产中。由于酶法生产阿莫西林相对于其