一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111253375A(43)申请公布日2020.06.09(21)申请号202010185376.X(22)申请日2020.03.17(71)申请人山东新华制药股份有限公司地址255086山东省淄博市高新区技术产业开发区化工区(72)发明人朱连博郑忠辉(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人耿霞(51)Int.Cl.C07D403/10(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法(57)摘要本发明涉及一种制备用于治疗高血压的化学药物奥美沙坦酯的关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1H-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(Ⅰ)的制备纯化方法；本发明提供了一种由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)，在有机溶媒和缚酸剂存在下，与N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(Ⅲ)作用反应生成化合物(Ⅰ)的制备纯化方法；该化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量。该工艺稳定，收率高，质量好，操作简单，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。CN111253375ACN111253375A权利要求书1/1页1.一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：该方法包括两个步骤：A、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯化合物(Ⅱ)，在有机溶媒和缚酸剂存在下，与N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(Ⅲ)作用反应生成化合物(Ⅰ)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1H-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，经压滤除去不溶副产物残渣，浓缩，结晶，离心、得化合物(Ⅰ)湿粗品；B、将步骤A得到化合物(Ⅰ)湿粗品经有机溶剂重结晶制得化合物(Ⅰ)精品。2.按照权利要求1所述的一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：所述的步骤A中化合物(Ⅰ)制备过程是在氮气置换后保持氮气正压，反应过程控制压力0.01Mpa～0.3Mpa；所用溶剂为常规溶剂乙腈；所用的傅酸剂为经粉碎的碳酸钾，粒度大于100目；反应过程各反应物之间的摩尔比为化合物(Ⅱ)：化合物(Ⅲ)：碳酸钾＝1：1.1～1.2(1.1773)：1.5～2.0(2.0358)；化合物(Ⅱ)与有机溶剂乙腈的质量比＝1：20～25(22)；缩合反应温度85±5℃；反应时间为12～15小时；反应结束降温至45～50℃，压滤除去不溶物副产物，滤液减压浓缩回收溶剂至加入量的3/4、浓缩液降温结晶、与0～5℃保温结晶1小时，离心、得化合物(Ⅰ)的湿粗品。3.按照权利要求1所述的一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法，其特征是：所述的步骤B所述的方法，其特征是，化合物(Ⅰ)湿粗品的重结晶过程所用的溶剂为常规溶剂乙腈，化合物(Ⅰ)湿粗品重结晶溶剂乙腈的用量为化合物(Ⅱ)投料量的5～6倍；用氮气置换后保持0.01Mpa≤反应过程控制压力；升温至80±2℃溶解30min，压滤、滤液降温至0～5℃结晶、离心、真空干燥得化合物(Ⅰ)精品。2CN111253375A说明书1/3页一种奥美沙坦酯关键中间体的制备纯化方法技术领域[0001]本发明属于化学合成领域，特别是涉及一种制备用于治疗高血压的化学药物奥美沙坦酯的关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1H-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯化合物(Ⅰ)的制备纯化方法。背景技术[0002]现有文献相关的报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{[2'-(三苯甲基-1H-四唑-5-基)(1,1'-联苯)-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的制备方法有以下几种：中国专利公开号CN1532195A、CN1045770C和CN1381453A等提供了可以制备治疗高血压的药物奥美沙坦，以及日本公开特许JP[31]27098、欧洲专利EP503785、JournblofMedicinalchemistry1996，Vo1.39，No.1323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法，所述的方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成，反应时易发生副反应生成副产物，给后续处理带来困难，使副产物难以分离除去，所得产品质量差，并且收率也较低，难以实现工业化生产。华东理工大学学报(自然科学版)1006-3080(2005)02-0189-04抗高血压新药奥美沙坦的合