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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111303125A(43)申请公布日2020.06.19(21)申请号202010282907.7(22)申请日2020.04.10(71)申请人天津法莫西医药科技有限公司地址300000天津市西青区李七庄街秀川路10号秀川国际B507(72)发明人李国伟田东奎何磊(74)专利代理机构天津睿勤专利代理事务所(普通合伙)12225代理人孟福成(51)Int.Cl.C07D403/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法(57)摘要本发明涉及医药化学技术领域,具体涉及一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法。具体方法为:在氮气保护下,将式I所示化合物溶于有机溶剂中,体系温度控制在30℃以下,加入催化剂三氟化硼乙醚,搅拌一定时间后,加入N-甲氧基吲哚,搅拌加热回流至反应结束得到式II所示化合物。本发明通过一步化学反应即可获得吲哚-嘧啶类化合物的结构母核,与传统通过多步合成吲哚-嘧啶环的合成方法相比,不仅反应步骤少、反应条件简单,且反应收率高,可适用于工业化生产。CN111303125ACN111303125A权利要求书1/1页1.一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物,其特征在于,所述甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的结构通式如下:其中,R选自甲基、乙基或异丙基。2.一种权利要求1所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于,合成路线如下:其中,BF3Et2O为三氟化硼乙醚;具体方法为:在氮气保护下,将式I所示化合物溶于有机溶剂中,体系温度控制在30℃以下,加入催化剂三氟化硼乙醚,搅拌一定时间后,加入N-甲氧基吲哚,搅拌加热回流至反应结束得到式II所示化合物。3.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于,式I所示化合物与所述有机溶剂的质量比为1∶2-1∶10,所述有机溶剂为乙二醇二甲醚或四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环或甲苯。4.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于,所述催化剂三氟化硼乙醚通过分批次的方式加入到式I所示化合物与有机溶剂的混合体系中,所述混合体系的温度控制在10-20℃,所述催化剂三氟化硼乙醚在混合体系中的搅拌时间为1-3小时。5.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于,式I所示化合物与所述催化剂三氟化硼乙醚的投料摩尔比为1∶1.2-1∶3。6.根据权利要求2所述的甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法,其特征在于,式I所示化合物与N-甲氧基吲哚的投料摩尔比为1∶1-1∶3。2CN111303125A说明书1/5页一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化学技术领域,具体涉及一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物及其制备方法。背景技术[0002]嘧啶类杂环是一类重要的生物内源性物质,它广泛参与生物体的生命过程,具有良好的生物活性,在精细化工、化学制药领域特别是抗肿瘤、抗病毒方面具有广泛的应用。许多嘧啶杂环或其衍生物被证明是癌症发生、发展病理学通路中关键蛋白受体的激酶抑制剂。吲哚是自然界普遍存在的杂环类生物碱,其在癌症治疗中的作用受到医学界普遍关注,例如其可通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、影响细胞周期及细胞因子的释放等途径发挥抗肿瘤作用,已用于临床的吲哚类抗肿瘤药物包括长春碱、靛玉红、吲哚美辛等。[0003]吲哚-嘧啶类化合物是一类具有抗肿瘤活性的生物碱,经研究表明此类化合物具有广谱的激酶抑制活性,抗肿瘤应用潜力巨大。因此对其结构进行修饰与衍生化改造,以及细胞水平抗肿瘤活性的研究,逐渐成为该类化合物近年来的研究趋势。[0004]在传统取代吲哚-嘧啶类化合物的合成方法中,一般均是先多步合成吲哚环,再通过多步合成嘧啶环制备得到所需目标产物。在整条合成路线中想要得到目标产物所需的反应步骤非常多,反应条件极为苛刻,且总体反应收率较低,难以得到固定结构的化合物,继而使得后续以吲哚-嘧啶为关键母核进行结构修饰的难度增加。发明内容[0005]为了进一步实现对吲哚-嘧啶类化合物的抗肿瘤活性研究,本发明提供了一种新的N-甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物,其结构通式如下:[0006][0007]R选自甲基、乙基或异丙基。本发明结构式II所示的化合物作为一个重要结构修饰中间体,有多个反应基团,可以制备一系列具有抗肿瘤生物活性的吲哚-嘧啶类衍生物。[0008]另外,为了进一步简化吲哚-嘧啶类化合物的合成路线,降低以吲哚-嘧啶类为关键母核的结构修饰难度,本发明提供了一种甲氧基取代吲哚-嘧啶类化合物的制备方法,合成路线如下:3CN111303125A说明书2/5页[00