2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111635307A(43)申请公布日2020.09.08(21)申请号202010449778.6(22)申请日2020.05.25(71)申请人浙江华基生物技术有限公司地址325000浙江省温州市龙湾区海滨蓝田民营工业区(72)发明人温超群温兴锋李瑞军孙建仁(74)专利代理机构浙江永鼎律师事务所33233代理人陆永强(51)Int.Cl.C07C51/60(2006.01)C07C65/21(2006.01)C07C51/64(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图1页(54)发明名称2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法(57)摘要本发明公开了2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，该方法包括：(1)以金属卤化物为催化剂，将N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺置于碱性环境中，经羟基化反应得4-羟基-3,5,6-三氟邻苯二甲酸的钠盐；(2)向反应体系中加入酸，经脱羧反应得2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；(3)在碱性条件下，向反应体系中依次加入甲基化试剂和酸，经甲基化反应、酸化反应得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；(4)将2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸与氯化亚砜混合，经酰化反应得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。本发明的合成方法路线短，碱用量少，副反应少，反应总摩尔收率达82.5％，产物纯度达99.6％以上。CN111635307ACN111635307A权利要求书1/1页1.2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，依次包括以下步骤：(1)以金属卤化物为催化剂，将N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺置于碱性环境中，经水解脱氟及羟基化反应获得4-羟基盐-3,5,6-三氟邻苯二甲酸盐；(2)向反应体系中加入酸，经脱羧反应获得2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；(3)在碱性条件下，向反应体系中加入甲基化试剂，经甲基化反应获得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸盐；继续加入酸，经酸化反应获得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；(4)将所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸与氯化亚砜混合，经酰化反应获得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。2.如权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺与碱的摩尔比为1:(2-3.5)。3.如权利要求2所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺与碱的摩尔比为1:3.1。4.如权利要求1所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属卤化物为氯化锌、三氯化铝或三氯化铁中的至少一种。5.如权利要求4所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属卤化物为氯化锌。6.如权利要求1-5中任意一项所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属卤化物与N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为(7-10):100。7.如权利要求6所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，将N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺、碱和金属卤化物按预设的摩尔比混匀后，升温至90-110℃，并保温8-10h。8.如权利要求1-5中任意一项所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸与N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为(3.5-4.5):1。9.如权利要求1-5中任意一项所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯，所述的甲基化试剂与N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为(2-3):1。10.如权利要求1-5中任意一项所述的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述的步骤(4)在N,N-二甲基甲酰胺环境下进行。2CN111635307A说明书1/8页2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，特别涉及2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯的合成方法。背景技术[0002]2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯是合成加替沙星(gatifloxacin)、巴罗沙星(balofloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)等新氟喹诺酮类抗菌药的关键中间体，而2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯又必须是由2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(2,4,5-Trifluoro-3-MethoxyBenzoicAcid)上的羧基酰氯化而来的。[0003]2,4