一种吡非尼酮的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112250620A(43)申请公布日2021.01.22(21)申请号202011293625.3(22)申请日2020.11.18(71)申请人沈阳三九药业有限公司地址110000辽宁省沈阳市新民经济开发区东营北一路7号申请人深圳华润九新药业有限公司(72)发明人栾振宇史清华步显坤于晓东高慧颖张维威顾淑敏(74)专利代理机构沈阳亚泰专利商标代理有限公司21107代理人马维骏(51)Int.Cl.C07D213/64(2006.01)C07C45/68(2006.01)C07C47/12(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种吡非尼酮的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吡非尼酮的合成方法。该合成方法包括：于反应器1中加入溶剂A、苯胺、2‑甲基‑1,3‑丙二醛和缩合剂A，得到中间体1的溶液；将中间体1的溶液冷却后加入缚酸剂A、催化剂A、酰化剂A得到中间体2的溶液；将得到的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，加入缩合剂B得到吡非尼酮粗品，最后对粗品进行纯化。本发明提供的的吡非尼酮合成方法，相比于已公开的合成技术路线，原料廉价易得，方法简单可行，反应选择性好，合成路线总收率高，产品易纯化，适合药品工业化生产应用。CN112250620ACN112250620A权利要求书1/2页1.一种吡非尼酮的合成方法，其特征在于，该合成方法包括步骤如下：步骤1、于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，缓慢加入2-甲基-1,3-丙二醛，控制温度和加料时间，加完后，再缓慢加入缩合剂A，控制加料时间，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，得到中间体1的溶液；步骤2、将步骤1制得的中间体1的溶液冷却，加入缚酸剂A，控制温度，再加入催化剂A，加完继续搅拌，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度和加料时间，滴加完毕；再升温继续反应，反应完毕后降温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液；步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，加入缩合剂B，控制反应温度和反应时间，反应完毕，将反应液减压浓缩，降温析晶，过滤，用溶剂C淋洗，得到吡非尼酮粗品；步骤4、将步骤3制得的吡非尼酮粗品，加入溶剂C加热，再冷却析晶，过滤，用溶剂D淋洗，减压干燥，得到吡非尼酮成品。2.如权利要求1所述的，其特征在于，该合成方法具体步骤如下：步骤1、于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，控制转速120rpm至400rpm，缓慢加入2-甲基-1,3-丙二醛，维持温度范围40℃至85℃，控制在1h至4h加完，再缓慢加入缩合剂A，控制在1h至4h加完，继续反应2h至16h，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，得到中间体1的溶液；步骤2、将步骤1制得的的中间体1的溶液冷却至-40℃至15℃，加入缚酸剂A，控制温度不超过-20℃至15℃，再加入催化剂A，加完继续搅拌10min至30min，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度不超过-10至60℃，控制时间2h至8h滴加完毕；再升温至0℃至回流温度继续反应2h至4h，监测中间体1是否反应完成，若未反应完则补加一定量的酰化剂A继续至反应完成；降温至0℃至室温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液；步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，得到淡黄色至红棕色液体，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，控制反应温度在15℃至80℃，加入缩合剂B，再将温度控制在15℃至80℃反应2h至8h，监测中间体2剩余量＜0.5%，停止反应，将反应液减压浓缩至溶质质量的2倍至5倍，将温度降至-20℃至25℃，保持温度析晶2h至6h，过滤，用溶剂C淋洗，得到吡非尼酮粗品；步骤4、将步骤3制得的吡非尼酮粗品，用固体质量2倍至10倍溶剂C加热到40℃至120℃，维持0.5h至2h，再冷却至25℃至-25℃，维持1h至4h析晶，过滤，用0.5倍至4倍体积的溶剂D淋洗，减压干燥，温度25℃至110℃，压力101KPa至0.1KPa，时间2h至8h，得到吡非尼酮成品。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述苯胺与2-甲基-1,3-丙二醛、溶剂A、缩合剂A、缚酸剂A、催化剂A、酰化剂A、溶剂B与缩合剂B的摩尔比为1：(1~3)：(3~8)：(1~3)：(1~3)：(0.01~0.2)：(1~2)：(3~10)：(1~3)。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述的溶剂A为N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步