一种泊沙康唑中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112679445A(43)申请公布日2021.04.20(21)申请号202110082997.X(22)申请日2021.01.21(71)申请人成都圣诺生物制药有限公司地址611300四川省成都市大邑县工业大道一段(72)发明人马中刚黄建李伟文永均黄璜(74)专利代理机构成都市集智汇华知识产权代理事务所(普通合伙)51237代理人陈慕华(51)Int.Cl.C07D249/12(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种泊沙康唑中间体的制备方法(57)摘要本发明公开一种式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的制备方法，所述方法以对溴硝基苯和无水哌嗪为原料经过缩合反应、还原反应、单酰化反应、环化反应、重氮化水解反应制备得到目标产物。与现有技术以1‑(4‑氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪为起始原料合成方法相比，本发明提供的制备方法原料易得，反应效率高，反应条件温和，目标产物收率高，具有简便、高效、成本低的优点。CN112679445ACN112679445A权利要求书1/2页1.一种式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)氮气保护下，将对溴硝基苯和无水哌嗪按照摩尔比为2‑3:1溶于溶剂中，在碱存在下剧烈搅拌，在100‑200℃温度下加热回流16‑20h，冷却、过滤，滤液减压浓缩后重结晶得到1,4‑二(4‑硝基苯基)哌嗪；(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的1,4‑二(4‑硝基苯基)哌嗪溶于乙醇水溶液中，加入还原剂，加热回流10‑12h，冷却至室温，萃取有机相，水洗，干燥，浓缩，重结晶得到1,4‑二(4‑氨基苯基)哌嗪；(3)氮气保护下，将1,4‑二(4‑氨基苯基)哌嗪溶于溶剂中，加入碱，降温至‑10‑0℃，按照1,4‑二(4‑氨基苯基)哌嗪与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1‑1.2滴加氯甲酸苯酯，在0℃下搅拌反应20‑24h，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩制备得到4‑(4‑(4‑(4‑氨基苯基)哌嗪‑1基)苯基)‑氨甲酸苯酯；(4)氮气保护下，将N’‑((2S,3S)‑2‑苄氧基)戊基‑3‑甲酰肼溶于溶剂中，加入碱搅拌均匀，再加入步骤(1)得到的4‑(4‑(4‑(4‑氨基苯基)哌嗪‑1基)苯基)‑氨甲酸苯酯，20‑200℃温度下加热回流反应20‑24h，减压浓缩，加水析晶，重结晶得到2‑((2S,3S)‑2‑(苄氧基)‑3‑戊基)‑4‑(4‑(4‑(4‑氨基苯基)哌嗪‑1基)苯基)‑2,4‑二氢‑1,2,4‑三氮唑‑3(4H)‑酮；(5)氮气保护下，将2‑((2S,3S)‑2‑(苄氧基)‑3‑戊基)‑4‑(4‑(4‑(4‑氨基苯基)哌嗪‑1基)苯基)‑2,4‑二氢‑1,2,4‑三氮唑‑3(4H)‑酮溶于酸溶液中，冷却至5℃以下，滴加亚硝酸钠水溶液，‑10‑10℃下搅拌0.5‑1h，所得溶液滴入80℃的水中，加毕保温1‑2h，冷却至室温，调pH至中性析出固体，过滤，干燥，重结晶得到目标产物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用溶剂为二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N,N‑二甲基乙酰胺。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的还原剂选自硫化钠、硫化铵、硫氢化钠、氢气/钯/炭、铁粉、锌粉中的一种或两种以上的组合。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为氢气/钯/炭、硫氢化钠、铁粉、锌粉中的一种或两种以上的组合。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中1,4‑二(4‑氨基苯基)哌嗪与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1‑1.1，所述溶剂选自二氯甲烷、N,N‑二甲基甲酰胺、甲苯中的一种或两种以上的组合，反应所用的碱为三乙胺，二异丙基乙基胺或二乙胺。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述溶剂选自二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上的组合，所述加热回流反应为80‑120℃。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氧六环。反应所用碱为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙基胺。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述酸为硫酸，盐酸或磷酸。2CN112679445A权利要求书2/2页10.一种根据权利要求1‑9任一所述的方法制备得到的式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体。3CN112679445A说明书1/5页一种泊沙康唑中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体2‑((2S,3S)‑2‑(苄氧基)‑3‑戊基)‑4‑(4‑(4‑(4‑羟苯基)哌嗪‑1基)苯基)‑2,4‑二氢‑1