一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112824387A(43)申请公布日2021.05.21(21)申请号201911149968.X(22)申请日2019.11.21(71)申请人济南尚博生物科技有限公司地址250204山东省济南市章丘区刁镇工业开发区圣泉工业园(72)发明人唐地源孟庆文张雷王武宝张晓光任少辉温康(74)专利代理机构北京品源专利代理有限公司11332代理人巩克栋(51)Int.Cl.C07D213/80(2006.01)C07D213/803(2006.01)C07D471/04(2006.01)C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书13页附图7页(54)发明名称一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用，所述制备方法包括如下步骤：(1)使1,1,3,3-四甲氧基丙烷或1,1,3,3-四乙氧基丙烷在酸的作用下反应得到化合物B；(2)使化合物B与β-氨基巴豆酸酯在第一有机溶剂中反应得到2-甲基烟酸酯，该过程中无需使用恶臭味的丙烯醛，有效的提高了生产的安全系数，反应的原料易得，条件温和，操作简单，且收率＞65％，产品纯度达到98％以上，适合工业化生产，得到的产品可以用作合成2-甲基烟酸的中间体，并用来合成药物。CN112824387ACN112824387A权利要求书1/2页1.一种2-甲基烟酸酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)使化合物A在酸的作用下反应得到化合物B，反应式如下：所述R1选自甲基或乙基；(2)使化合物B与β-氨基巴豆酸酯在第一有机溶剂中反应得到2-甲基烟酸酯，反应式如下：所述R2选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述β-氨基巴豆酸酯、化合物A、酸和第一有机溶剂的摩尔比为1:(1.5～2.5):(2.0～3.0):(5.0～7.0)。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或苯磺酸中的任意一种或至少两种组合，优选氯化氢和/或对甲苯磺酸；优选地，步骤(1)中，所述酸以水溶液的形式加入至反应体系中，优选水溶液中酸的质量浓度为20～30％；优选地，步骤(1)中，所述反应的溶剂包括水；优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为40～50℃；优选地，步骤(1)中，所述反应的时间为3～4h。4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第一有机溶剂包括醇，优选所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的任意一种或至少两种组合；优选地，步骤(2)中，所述反应的温度为50～60℃；优选地，步骤(2)中，所述反应的时间为5～7h。5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)之后进行步骤(3)：将步骤(2)得到的反应液进行浓缩，向浓缩液中加入碱调节pH，然后加入第二有机溶剂，萃取，洗涤，浓缩，蒸馏，得到所述2-甲基烟酸酯。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、二乙胺或三乙胺中的任意一种或至少两种组合，优选碳酸钠和/或氢氧化钠；优选地，步骤(3)中，调节pH至5～7；优选地，步骤(3)中，所述第二有机溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种或至少两种组合，优选乙酸乙酯；优选地，步骤(2)中β-氨基巴豆酸酯和步骤(3)中有机溶剂的加料质量比为1:(5～8)；优选地，步骤(3)中，所述浓缩在减压条件下进行；2CN112824387A权利要求书2/2页优选地，步骤(3)中，使用水进行所述洗涤；优选地，步骤(3)中，所述蒸馏在真空条件下进行。7.根据权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)在水相体系中，使化合物A在酸的作用下40～50℃反应3～4h，得到化合物B；(2)在醇溶剂中，使化合物B与β-氨基巴豆酸酯在50～60℃条件下反应5～7h，得到2-甲基烟酸酯反应液；(3)将步骤(2)得到的反应液进行减压浓缩，向浓缩液中加入碱调节pH至5～7，然后加入第二有机溶剂，萃取，用水洗涤有机相，减压浓缩有机相，真空蒸馏，得到所述2-甲基烟酸酯。8.一种根据权利要求1～7中任一项所述的制备方法制备得到的2-甲基烟酸酯；优选地，所述2-甲基烟酸酯的纯度＞98％。9.一种2-甲基烟酸，其特征在于，所述2-甲基烟酸通过权利要求8所述的2-甲基烟酸酯水解反应得到。10.一种以权利要求9所述的2-甲基烟酸为中间体制备得到药物，其特征在于，所述药物包括抗风湿、溶瘤药物ML-120B或溶瘤药物BAY-1082439。3CN112824387A说