盐酸尼莫司汀的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113292504A(43)申请公布日2021.08.24(21)申请号202110583824.6(22)申请日2021.05.27(71)申请人海南通用康力制药有限公司地址570100海南省海口市南海大道269号(72)发明人符永红林方育肖汉文唐雄肇(74)专利代理机构北京汇智英财专利代理事务所(普通合伙)11301代理人吴怀权(51)Int.Cl.C07D239/42(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称盐酸尼莫司汀的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，公开了一种盐酸尼莫司汀的合成方法。所提供的合成方法是以2‑氯乙胺为原料，经过胺酯交换、缩合反应和硝化反应后，得到盐酸尼莫司汀。本发明所提供的盐酸尼莫司汀的合成方法，降低了反应试剂毒性，提高了合成工艺的安全性，提高了所得反应收率计算的准确性；本发明还提供盐酸尼莫司汀的合成方法的一种应用，所提供的合成方法适用于合成盐酸尼莫司汀，所合成的盐酸尼莫司汀用于制备注射用盐酸尼莫司汀。CN113292504ACN113292504A权利要求书1/1页1.一种盐酸尼莫司汀的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：1)取2‑氯乙胺和碳酸氢甲酯在低级醇中进行胺酯交换，得到化合物(3)；2)取化合物(3)和2‑甲基‑5‑氨甲基‑4‑氨基嘧啶在四氢呋喃中进行缩合反应，反应结束后得到化合物(5)；3)取化合物(5)在酸性条件下，与硝化剂在二氯甲烷中进行硝化反应，反应结束后，即得盐酸尼莫司汀；其总反应式为：2.根据权利要求1所述的盐酸尼莫司汀的合成方法，其特征在于：所述低级醇为甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇或丁醇；所述胺酯交换的反应温度为75～110℃、反应时间为0.5～1.5h；所述2‑氯乙胺和碳酸氢甲酯的摩尔比为1:1.03～1.15。3.根据权利要求1或2所述的盐酸尼莫司汀的合成方法，其特征在于：所述缩合反应所使用的缩合剂为HATU或pyBop；所述缩合反应的反应温度为50～90℃、反应时间为1.5～3h；所述化合物(3)和2‑甲基‑5‑氨甲基‑4‑氨基嘧啶的摩尔比为1：1～1.3。4.根据权利要求1或2所述的盐酸尼莫司汀的合成方法，其特征在于：所述酸性条件是由盐酸、醋酸或醋酸酐调节pH，所述pH值的范围为1～3；所述硝化剂为硝酸钠、亚硝酸钠、硝酸钾或稀硝酸；所述化合物(5)和硝化剂的摩尔比为1:0.8～1.1；所述硝化反应的反应温度为‑10～5℃、反应时间为0.5～1.5h。2CN113292504A说明书1/7页盐酸尼莫司汀的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种抗肿瘤药物的合成方法,具体地说是一种盐酸尼莫司汀的合成方法。背景技术[0002]盐酸尼莫司汀(Nimustinehydrochloride)，化学名称：1‑[(4‑氨基‑2‑甲基‑5‑嘧啶基)甲基]‑3‑(2‑氯乙基)‑3‑亚硝基脲盐酸盐，CAS号：55661‑38‑6，分子式：C9H13ClN6O2·HCl，分子量：309.15。[0003]盐酸尼莫司汀具有缓解脑颈部癌、脑瘤、肺癌、消化道癌(胃癌、结肠/直肠癌、食管癌)，恶性淋巴瘤和白血病等疾患的自觉症状及体征的作用。[0004]目前恶性肿瘤在我国位居居民疾病死因之首，而且恶性肿瘤的发病率还呈上升趋势，严重危害患者的生命。盐酸尼莫司汀为亚硝脲类的一种烷化剂，由日本三共制药株式会社于1980年首先在日本上市，在国外的商品名为Nidran，主要作用是使细胞内DNA烷化，抑制DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。[0005]文献《盐酸尼莫司汀的合成》(汤磊，王建塔，朱高峰.化学试剂，2008,30(6)，455～456)中报道了一种盐酸尼莫司汀的合成方法，文中是以2‑氯乙胺为起始原料，经与三光气反应得2‑氯乙基异氰酸酯，然后与2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶进行取代缩合得1‑((4‑氨基‑2‑甲基嘧啶‑5‑基)甲基)‑3‑(2‑氯乙基)脲，再经亚硝化、成盐得盐酸尼莫司汀。其反应式为：[0006][0007]但是该方法中所用的试剂毒性较高，操作危险性较大，对于操作人员的人身安全有较大的安全隐患，而且该反应收率较低，部分步骤无法准确计算收率，总收率为56.8％。[0008]在众多成本较高的抗癌药中，尼莫司汀是一个原料易得且价格便宜，能为大多数人所承受的化疗药品，针对现有技术中该药物制备过程需要用到危险性较大的试剂及收率计算准确性低的问题，需要提供一种具有较高安全性，不会危害操作人员且收率检测计算准确性高的合成方法。3CN113292504A说明书2/7页发明内容[0009]为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种盐酸尼莫司汀的合成方法，以达到降低试剂毒